距離2021年美肝病年會（AASLD2021）開始還有整整一個月，最近，我們已經可以看到許多新機制在研新藥更新臨床開發進展，總體上，這些研究進展和試驗資料還是比較令人欣慰和鼓舞的。
乙肝美肝會前夕，先認識部分新靶點，以及主要作用機理
儘管全球已經有了核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素療法，因為還沒有一種療法可以從宿主細胞中消除乙肝病毒，因此，HBV研究領域正迫切希望開發出功能性治癒HBV的單一療法或組合療法。這些新機制在研藥物，藥物工作者是如何考慮並設計它們的呢？
一、現有HBV療法和部分潛在療法
一般來講，我們可以將HBV藥物開發方向，細化為以限制乙肝病毒複製的直接靶向HBV藥物，即直接作用抗病毒藥物（DAA）或是透過調節宿主免疫反應的間接靶向HBV藥物（即免疫療法）。新機理藥物大體主要圍繞以下幾個方向，正在進行臨床開發階段：
包括HBV進入抑制劑、靶向乙肝表面抗原（HBsAg）藥物、靶向cccDNA藥物、靶向乙肝病毒核衣殼組裝、靶向乙肝病毒轉錄物和病毒聚合酶抑制劑。全球之所以已有許多藥企或藥物機構正在開發乙肝病毒衣殼組裝調節劑（CAM），主要是因為CAM類藥物的作用機理，不但能夠直接抑制肝臟中的核心蛋白，而且還可以抑制cccDNA的從頭合成，這在許許多多此類化合物的臨床前研究中都被證明。
二、合成mRNA潛在療法
要想實現多方向開發乙肝候選藥物，合成mRNA也是一種潛在新療法。這個方向，也有許多既定目標需要克服，包括藥物安全性、防止脫靶裂解所帶來的副作用、高效精準細胞遞送、準確的劑量調節等。比如，運用mRNA來表達設計核酸酶，這種合成mRNA的半衰期較短，能夠正確地遞送至細胞質而不是細胞核，並且不會和宿主基因組重組。
三、CAM類化合物作用機理
衣殼組裝調節劑（CAM）和核心蛋白抑制劑，可能是我們目前所見的最豐富的在研乙肝新藥靶點之一。乙肝病毒的核心蛋白，在病毒複製週期中有著多重作用，隨著這種機制被科研人員反覆論證，CAM也成為當下HBV領域的熱門靶點！
一般而言，基於CAM類的化合物主要分為兩類，第一類CAM化合物，它們主要是透過誘導形成錯誤的衣殼組成，來抑制HBV複製；第二類CAM化合物，它們形成形態是正常的，但卻缺少pgRNA和病毒聚合酶的空衣殼。
衣殼組裝調節劑的全球在研乙肝新藥有很多，簡單例舉一款，如臨床階段生物製藥公司（Assembly Biosciences）的衣殼口服核心蛋白抑制劑ABI-H0731，雖然它已經放棄三期註冊研究，當下正在進行2期三聯療法研究，而且這項研究也會在本屆美肝會上發表最新的試驗資料和進展！它在前期臨床開發中，在曾經接受NA治療的乙肝e抗原陽性患者中，可顯著調降HBVRNA的水平。
來自：歌禮制藥有限公司HBV藥物管道，可見ASC22正處於2b期
四、ASC22（恩沃利單抗） 2a期
小番健康結語：由於最近手上實驗室工作較忙，白天沒時間開電腦發文，例如，近期我國藥企歌禮制藥有限公司報道的在研乙肝新藥ASC22（恩沃利單抗）2a期研究資料，讀者朋友可以透過官方新聞或歌禮制藥官網查詢瞭解更新進展。後續，我們會在美肝會與會期間，一起帶來這項2a期試驗資料，如果是這個領域的臨床醫生或研究人員，想要率先了解資料，可以到AASLD2021查詢獲取！
這項研究進展是積極的，ASC22（恩沃利單抗）的三個劑量組都表現出比較好的安全性和耐受性，特別是在三個劑量組單次給藥後隨訪12周，受試者的乙肝表面抗原水平呈劑量依賴性降低；並在2.5毫克組的3名受試者中，有1名受試者在隨訪期間，乙肝表面抗原水平最大下降幅度達到1.2 log10 IU/mL（試驗資料來自歌禮制藥最近公告）。
實際上，ASC22 2a期部分試驗資料曾經已於今年五月份披露過，特別是有1名錶面抗原下降達1.2log10。目前，ASC22最新進展為2b期！祝生活愉快！
