2021年7月，美國《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）刊登了KEYNOTE-024的完整研究結果，對於PD-L1高表達的驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC），帕博利珠單抗單藥和化療一線治療的中位總生存期（OS）分別為26.3個月和13.4個月（HR=0.62；95% CI：0.48 ~ 0.81），5年生存率分別為31.9%和16.3%[1]。萬眾矚目的KEYNOTE-024研究就此畫上完美句點。
圖1 JCO雜誌刊登KEYNOTE-024研究5年隨訪資料
專家點評
周清教授
腫瘤學教授，博士研究生導師
廣東省人民醫院惠福分院院長
廣東省人民醫院廣東省肺癌研究所副所長
廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室副主任
廣東省人民醫院腫瘤中心肺三科主任
國際肺癌協會（IASLC）國際事務委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長
廣東省臨床試驗協會（GACT）/中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）副會長兼秘書長
中國抗癌協會第一屆國際醫療交流分會副主任委員
中國女醫師協會第二屆臨床腫瘤專業委員會副主任委員
廣東省女醫師協會肺癌專業委員會主任委員
廣東省基層醫藥學會肺癌專委會主任委員
KEYNOTE-024研究打破驅動基因陰性晚期NSCLC治療格局，成為肺癌治療史上新的里程碑
在2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，KEYNOTE-024研究首次公佈研究結果，引起巨大轟動。基於該研究結果，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批准帕博利珠單抗單藥一線治療腫瘤高表達PD-L1（TPS≥50%）、且EGFR/ALK突變陰性的轉移性NSCLC的治療，驅動基因陰性NSCLC治療格局得到顛覆性的改變。同年11月，KEYNOTE-024研究登上《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）[2]。
“KEYNOTE-024研究最早發現在驅動基因陰性晚期NSCLC中，透過PD-L1這一簡單指標選擇PD-L1 TPS≥50%的人群進行免疫治療，就可以戰勝過去的標準含鉑化療。”廣東省肺癌研究所周清教授日前接受記者採訪表示，“靶向治療改變了驅動基因陽性晚期NSCLC的治療格局，而KEYNOTE-024研究顛覆性打破了驅動基因陰性晚期NSCLC既往以化療為主的治療格局，是肺癌治療史上一個具有里程碑意義的研究。”
KEYNOTE-024獲得全球頂級醫學期刊持續青睞，源於其出色的OS資料和良好的安全性
2019年，JCO刊登KEYNOTE-024研究隨訪25.2個月的OS結果，顯示帕博利珠單抗組的中位OS為30.0個月，化療組為14.2個月（HR=0.63；95% CI：0.47 - 0.86），帕博利珠單抗和化療組3～5級不良事件發生率分別為31.2%和53.3%[3]。
2019年世界肺癌大會（WCLC）上，KEYNOTE-024研究公佈3年隨訪結果。帕博利珠單抗組和化療組OS分別為26.3個月和14.2個月，3年生存率分別為43.7%和24.9%[4]。
關於KEYNOTE-024研究獲得全球頂級醫學期刊持續青睞和國際會議持續關注的原因，周清教授表示：“腫瘤治療的終極目標是讓患者獲得更長、更好的生存。在帕博利珠單抗首次戰勝化療，帶來肺癌治療格局的改變之後，人們非常期望能看到免疫治療可以帶來更長久的影響。作為業界非常認可的頂級雜誌，JCO對KEYNOTE-024研究的OS結果給予了持續的關注。此外，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、WCLC、ESMO年會這些國際大型學術會議上，KEYNOTE-024不斷更新資料。未來KEYNOTE-024研究可能還會報道更長的生存資料，期待還會為我們帶來更大的驚喜。”
讓更多患者取得長生存才是硬道理，長期生存率成為評估腫瘤治療療效最重要的指標
KEYNOTE-001研究是KEYNOTE系列中最早的大型Ⅰ期研究，是KEYNOTE系列研究的起點。2019年，JCO刊登了KEYNOTE-001研究的5年生存率，總人群初治患者的5年生存率為23.2%，PD-L1 TPS≥50%初治人群的5年生存率達到29.6%[5]，與KEYNOTE-024研究31.9%的5年生存率可謂是交相輝映。
JCO對KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-001-024研究5年生存率的持續關注，提示長期生存率將成為評估腫瘤治療療效最重要的指標。對此，周清教授指出：“當一個新的治療模式誕生的時候，在短期內肯定看有效率，長期來說則會回到抗腫瘤治療的根本，就是希望患者能夠長期生存。如果一個研究能夠獲得亮眼的5年生存率，那麼一定會受到國際頂級雜誌的青睞。”
在KEYNOTE-024研究中，帕博利珠單抗一線單藥治療令約1/3的患者能夠持續生存超過5年以上，意味著我們距離使肺癌成為慢性病的目標，又近了一步，期待更多患者從免疫一線治療中獲得長期生存的機會。
單藥還是聯合？KEYNOTE-024研究讓“去化療”成為可能
KEYNOTE-001和KEYNOTE-024研究證實帕博利珠單抗單藥一線治療可以給患者帶來長期生存獲益，為臨床醫生選擇免疫單藥一線治療方案提供了重要依據。透過PD-L1表達檢測，可以篩選出適合“去化療”的患者，讓部分患者可以既獲得長生存，又可以享有“去化療”帶來的更優質的生活質量。
KEYNOTE-189研究顯示帕博利珠單抗聯合化療一線治療PD-L1 TPS≥50%晚期非鱗NSCLC的3年生存率為43.7% （化療組30.0%）[6]，與KEYNOTE-024的3年隨訪資料高度相似。免疫聯合化療相對單純免疫治療的近期有效率更高，但是近期有效率的提高並沒有帶來3年生存率的提高，說明化療的貢獻主要在近期療效，而免疫治療在真正延長生存曲線上做出了更多的貢獻。
“KEYNOTE-024研究不僅在當時改變了肺癌的標準一線治療，後來也在持續改變肺癌長遠的治療格局。在KEYNOTE-024研究之前，驅動基因陰性晚期NSCLC都是在化療的基礎上做加減法，而今天已經變成在免疫治療基礎上做加減法，這就是KEYNOTE-024研究為肺癌治療帶來的最重要的改變。”周清教授如是說道。
小 結
從2016年ESMO驚豔亮相，到今年JCO圓滿收官，KEYNOTE-024成為腫瘤免疫治療經典研究。KEYNOTE-024研究徹底改變了驅動基因陰性晚期NSCLC以化療為主的治療格局，並以31.9%的5年生存率讓一線免疫單藥治療的長生存獲益深入人心，讓“去化療”成為可能。作為肺癌治療史上里程碑式的研究，KEYNOTE-024為國內PD-1抑制劑領域研究樹立了標杆，讓長期生存率成為評估抗腫瘤治療療效的最重要指標。期待在KEYNOTE-024研究的引領下，未來更多免疫治療研究為腫瘤患者帶來更長、更好的生存。
參考文獻
[1] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50[J] . J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.
[2] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
[3] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater[J]. J Clin Oncol.2019;37(7):537-546.
[4] https://wclc2019.iaslc.org
[5] Edward B. Garon,Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study[J]. J Clin Oncol 37:2518-2527.
[6] Pembrolizumab + Pemetrexed-Platinum vs Pemetrexed-Platinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189. 2020WCLC. FP13.02.
