較真要點：
默克公司開發的口服抗病毒藥物在臨床上能夠將新冠患者住院或死亡風險降低約50%，如果能順利獲批，將補充現今新冠藥物的缺口。不過口服抗新冠藥物不能取代疫苗，而是要與疫苗、非藥物防疫措施相配合，才能對疫情防控起到積極作用。
查證者：Y博丨遺傳學博士，科普作者，新藥研發從業者
據媒體報道，由默克公司開發的一款口服抗病毒試驗用藥，可將新冠肺炎重症風險最高的人群死亡率或住院率降低一半，是治療新冠病毒的一大突破。但既然我們已經有了防重症的疫苗，口服藥的意義何在？進展如何？對疫情防控真的有效嗎？
一、口服藥使用方便，能降低感染者重症風險，對於新冠早期感染後的治療有重要意義
面對新冠疫情，如今我們已有多種新冠疫苗顯示了非常好的防護能力，大大降低了接種者的重症風險。對於重症病人，也有激素類藥物地塞米松可用。可在新冠早期感染後的治療上，仍然是有重大缺失的，這個階段需要的是一個使用方便，且能降低感染者重症風險的抗病毒藥物。
從整體醫療效果看，透過降低感染者重症風險來減少重症病例數量，會遠優於等到重症出現之後再治療。以地塞米松為例，這是目前新冠重症治療上最為有效的藥物，在一項臨床試驗中，使用呼吸機的新冠病人死亡率為41.1%，若接受地塞米松治療，死亡率下降到了29.3%，下降幅度接近40%。這個治療效果非常出色，但即便如此，29.3%的死亡率仍然是非常高的，原因是這類重症病人本身處於非常危急的狀態。如果早期治療能避免感染者陷入這種絕境，對整體醫療效果的提升將更有意義。
另外，疫苗雖然大大降低了接種者的重症風險，但這種保護不是絕對的。嚴重免疫抑制的人群，如接受了器官移植的人，疫苗在他們體內激發的免疫保護會遠弱於普通人，這類人群發生突破性感染，及突破性感染後發展為重症的風險都顯著高於普通人群。即便是普通人群，老年人與有基礎疾病的人發生突破性感染後，重症風險仍高於健康的年輕人。
綜上，不難看出，一種降低新冠感染者重症風險的早期治療藥物，是控制新冠亟需的一環。能起到此作用的藥物現在也有，那就是新冠單克隆抗體藥。一些臨床試驗顯示，在感染早期使用這類抗體藥，可以降低重症風險70%。但抗體藥是蛋白質製劑，需要注射使用，並不方便。加之這類藥物製作成本高，產量有限。即便在歐美髮達國家，也是針對因年齡與基礎疾病重症風險更高的人群，無法大量推廣。
相比之下，類似於抗流感藥達菲的口服抗病毒藥使用方便、產量大、具有可推廣性，這類能用在感染早期、降低重症風險的抗病毒藥也是新冠治療上的缺口。
二、新冠口服抗病毒藥終現突破，新冠患者住院或死亡風險降低約50%，對變異毒株也有效
正因為口服抗病毒藥意義重大，又是現今新冠藥物的一大缺口，很多科研人員與醫藥公司都在做針對性的研發。
從藥物機理上來說，抑制新冠病毒RNA基因組複製的瑞德西韋也屬於抗病毒藥。不過由於需要靜脈注射且需要連續注射5天，因此只能用於住院病人的早期治療。之前科學家也嘗試將針對HIV病毒的抗病毒藥克力芝“老藥新用”於新冠，但結果令人失望。
經過不懈努力，新冠抗病毒藥的僵局終於在近日被打破。10月1日，美國製藥公司默克宣佈它與Ridgeback公司開發的口服新冠抗病毒藥molnupiravir在三期臨床試驗中顯著降低了重症或死亡的風險，將向FDA申請緊急使用授權，極有可能成為第一個上市的口服新冠藥物。
與瑞德西韋類似，molnupiravir也是針對新冠病毒的RNA基因組複製過程。但不同於瑞德西韋直接抑制病毒的RNA複製酶，molnupiravir是讓病毒中引入錯誤的鹼基，基因組接連出錯後，病毒也無法存活。
這次默克宣佈成功的臨床試驗原計劃入組1550人，入組標準是出現症狀5天之內的輕到中症，沒有打過疫苗的病人，且有至少一項導致重症風險增加的因素。病人每天吃8粒藥（總劑量800毫克），療程為5天，跟蹤觀察29天，比較其住院或死亡風險有沒有區別。
對於一個新藥，我們不知道它的安全性如何，因此在隨機雙盲的三期臨床試驗裡往往會預先設定一個或多箇中期分析的點，在不影響整個試驗完善性的前提下，及時監測藥物的安全性。如果中期分析發現藥物明顯有效或無效，也能調整試驗，不做無用功，特別是保障受試者的利益。此次默克就是對775人有資料的受試者進行中期分析，發現藥物組療效明顯，因此在獨立的資料安全監督委員會建議下終止試驗。
在中期分析的資料裡，藥物組385人中28人住院，無死亡，對照組377人有53人住院，其中8人死亡。住院或死亡的比例藥物組7.3%，對照組14.1%。比較藥物組與安慰劑組的住院與死亡比例，molnupiravir可以降低住院或死亡風險約50%。
現在新冠出現了多個突變株，突變株對藥物的影響也是大家非常關注的。molnupiravir試驗中40%的病人有病毒基因組測序，其中80%是Gamma，Delta與Mu突變株。從結果看，molnupiravi對這些突變株都顯示有效。從藥物機理上看這並不意外，molnupiravir針對的是病毒基因複製過程，靶點在病毒內部。而如今主要的突變株，引起關注的突變是在病毒表面刺突蛋白，會影響病毒感染人體細胞的能力或者透過免疫逃逸降低疫苗有效性，但不太可能影響molnupiravir這種抗病毒藥的有效性。
三、口服抗病毒藥並不能取代疫苗
從試驗結果看，molnupiravir是世界上第一個證明可以降低重症風險的新冠口服藥。如果不出意外，也將會是第一個上市的新冠口服抗病毒藥，能對如今已有的新冠疫苗及治療藥物起到良好的補充。
若單純從降低重症風險的幅度大小來看，molnupiravir並不比單克隆抗體更高效。但兩者的藥物機理不同，可以形成良好的互補。從供應量上來說，口服藥相對抗體藥提高產量更容易，成本也更低。默克預計2021年就可以生產一千萬個療程。從長期控制疫情的角度來說，全球疫情在短期內並沒有消減的跡象，像molnupiravir這樣使用方便的抗病毒藥物非常重要。
不過必須指出的是，這類口服抗病毒藥不是取代疫苗用的，而是對現有以疫苗為主的防疫措施的一個補充。為什麼默克的臨床試驗裡不招募打過疫苗的人？因為疫苗防重症的能力太好了，如果招募打過疫苗的人，甚至很可能不會有足夠的重症病例來分析有效性。除了治療，默克仍在研究molnupiravir作為預防用藥的效果，但即便成功，也只是提供短時間的保護，與疫苗的長期保護作用不同。
molnupiravir三期臨床試驗中排除了孕婦與未成年人，很多新藥在研發過程中都會排除這兩個敏感人群，口服抗病毒藥的適用人群可能也會比疫苗要小。
除了molnupiravir，或許很快就會有更多新冠抗病毒藥出現。輝瑞與羅氏都有抗病毒藥正在三期臨床試驗中，多種口服藥的出現會有助於我們早日走出新冠疫情的陰影。當然了，它們並不能取代疫苗和非藥物防疫措施。
另外，隨著口服抗新冠藥引發公眾關注，一些還處於研發早期的藥物也被冠以“新冠剋星”的名頭，這是非常有誤導性的。比如日本一個代號S-217622的抗病毒藥，目前只是完成了一期臨床試驗，進入二期，尚不足以判斷其有效性，稱其為“新冠特效藥”是有誤的。一個新藥只有經過三期臨床試驗的檢驗，並且透過藥品監管機構的獨立認證，才能作為一個安全有效的藥物與我們見面。molnupiravir也一樣，它的成功讓我們看到了口服抗新冠藥物的曙光，但也不應把所有抗病毒藥都作為想當然的“神藥”。
