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要點提示
- CANCER DISCOV：一項在惡性胸膜疾病患者中開展的區域性間皮素靶向CAR-T細胞治療聯合抗PD-1藥物帕博利珠單抗的I期試驗
- Journal of Clinical Oncology：nab-Sirolimus 治療惡性血管周圍上皮樣細胞瘤的Ⅱ期試驗
- 新藥：環磷醯胺膠囊擬納入優先審評
- 前沿：這款LAG-3 單抗完成首例受試者給藥
01 CANCER DISCOV：
一項在惡性胸膜疾病患者中開展的區域性間皮素靶向CAR-T細胞治療聯合抗PD-1藥物帕博利珠單抗的I期試驗
惡性胸膜疾病，包括轉移性肺癌和乳腺癌以及惡性胸膜間皮瘤（MPM），是一種侵襲性實體瘤，治療反應較差。研究人員首次開發並進行了區域性遞送、自體、間皮素靶向嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法的Ⅰ期研究。
研究發表截圖
該研究中，27例患者（25例MPM患者）胸膜腔內給予0.3M至60M CAR-T細胞/kg是安全且耐受良好的。39%的患者在外周血中檢測到CAR-T細胞時間超過100天。
既往研究資料證明PD-1阻斷可增強小鼠CAR-T細胞功能，在該項研究中，18例MPM患者也安全接受了帕博利珠單抗治療。在這些患者中，CAR-T細胞輸注的中位總生存期（OS）為23.9個月。8例患者的疾病穩定持續≥6個月；2例患者的PET-CT掃描顯示完全代謝緩解。
這項研究表明，應在實體瘤患者中進一步評價CAR-T細胞和PD-1抑制劑的免疫聯合治療策略。
02 Journal of Clinical Oncology：nab-Sirolimus 治療惡性血管周圍上皮樣細胞瘤的Ⅱ期試驗
惡性血管週上皮樣細胞瘤（PEComa）是一種罕見的侵襲性肉瘤，尚無獲批的治療方法。日前，Journal of Clinical Oncology線上發表了一項關於哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑nab-Sirolimus在惡性PEComa患者中安全性和療效的研究。
研究發表截圖
該研究納入惡性PEComa患者，採用nab-Sirolimus 100mg/m2靜脈注射，每週1次，共2周，3周為1週期。主要終點是獨立放射學審查委員會評價的客觀緩解率（ORR）。關鍵次要終點包括緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）和安全性。
研究結果顯示，34例安全性可評價的患者接受治療，31例可評價療效。ORR為39%（95%CI：22-58)，1例完全緩解（CR）和11例部分緩解（PR），52%的患者疾病穩定（SD），10%疾病進展。緩解起效迅速且持久。中位隨訪2.5年後未達到中位DoR，12例緩解者中7例正在接受治療。25/31例患者進行了腫瘤突變譜分析：89％攜帶TSC2突變及13％未攜帶TSC2突變的患者獲得經證實的緩解（P<0.001）。中位PFS為10.6個月（95%CI：5.5個月至未達到），中位OS為40.8個月（95%CI：22.2個月至未達到）。
大多數治療相關不良事件為1級或2級，可透過長期治療進行管理。未發生≥4級治療相關不良事件。
該研究結果表明，nab-Sirolimus在惡性PEComa患者中有表現出了良好的抗腫瘤活性，其或可成為惡性PEComa患者治療新選擇。
03 新藥：環磷醯胺膠囊擬納入優先審評
中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示顯示，恆瑞醫藥環磷醯胺膠囊以“符合兒童生理特徵的兒童用藥品新品種、劑型和規格”擬納入優先審評，擬定適應證包括惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等多個瘤種。
CDE官網截圖
環磷醯胺（CTX）是廣泛應用的抗癌藥物之一。據文獻報道，這是一種無活性前體細胞毒類藥物，進入體內被肝臟或腫瘤記憶體在的過量磷醯胺酶或磷酸酶水解，轉變為有活性的磷醯胺氮芥而起作用，其機制是與DNA發生交叉聯結，抑制DNA的合成和干擾RNA的功能，從而抑制腫瘤和免疫細胞的增殖。
此次恆瑞醫藥環磷醯胺膠囊擬納入優先審評，擬定適應證具體包括：（1）惡性淋巴瘤（Ann Arbor分期III期和IV期）、霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞性淋巴瘤（結節性或瀰漫性）、混合細胞型淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；（2）多發性骨髓瘤；（3）白血病：慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病（急性原始細胞危象通常無效）、急性髓性和單核細胞性白血病、急性淋巴細胞性（幹細胞）白血病（緩解期間給予環磷醯胺可有效延長緩解期）；（4）蕈樣真菌病（晚期）；（5）成神經細胞瘤（彌散性疾病）；（6）卵巢腺癌；（7）視網膜母細胞瘤；（8）乳腺癌。
04 前沿：這款LAG-3 單抗完成首例受試者給藥
10 月 12 日，復宏漢霖宣佈，其自主研發的重組抗LAG-3人源化單克隆抗體注射液HLX26 用於實體瘤及淋巴瘤治療的Ⅰ期臨床研究於中國境內（不包括港澳臺地區）完成首例受試者給藥。
LAG-3 主要表達在啟用狀態的T細胞和部份NK細胞上，對T細胞的細胞增殖、活化和穩態起負調節作用。抑制LAG-3可以重新啟用T細胞，恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。HLX26 透過阻斷LAG-3與其配體的相互作用，從而阻斷LAG-3介導的抑制T細胞功能的訊號通路，恢復T細胞IL-2、IFN-γ等細胞因子的釋放，透過與重組抗PD-1單克隆抗體注射液HLX10的聯用，在腫瘤微環境中阻斷免疫逃逸達到抑制腫瘤的目的。
臨床前藥理學研究、藥代動力學研究及安全性評價證明，HLX26 在體內外具有抗腫瘤作用，且具有良好的耐受性及安全性。同時，HLX26在與重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液 HLX10 的聯合用藥中顯示出更為顯著的抗腫瘤活性，具有協同效應。2021 年 4 月，HLX26 用於實體瘤及淋巴瘤治療的臨床試驗申請獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准。
參考文獻：
[1]Adusumilli Prasad S,Zauderer Marjorie G,Riviere Isabelle et al. A phase I trial of regional mesothelin-targeted CAR T-cell therapy in patients with malignant pleural disease, in combination with the anti-PD-1 agent pembrolizumab.[J] .Cancer Discov, 2021
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/10/09/2159-8290.CD-21-0407
[2]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01728
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/k3KH3ANh-841pN5-U_lGvw
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/IPjutgBmG4HEvlVgt7qcNA
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：腫瘤情報組
本文稽核：於江泳 北京醫院
責任編輯：Sweet
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