【導讀】免疫治療的出現將晚期肺癌患者的治療帶入了一個全新的時代。目前在晚期肺癌領域，免疫治療已經獲批了一線及二線治療適應症。從研究資料和臨床實踐來看，免疫治療越早介入療效越好，一線免疫治療將為患者帶來更大的生存獲益。2021年1月13日，百濟神州自主研發的免疫檢查點抑制劑替雷利珠單抗（百澤安）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療，標誌著我國晚期鱗狀NSCLC患者有了全新的治療選擇。目前基於替雷利珠單抗的相關研究正如火如荼的開展，其中RATIONALE 307研究共入組360例患者，是首個針對中國肺鱗癌患者一線免疫治療的III期臨床研究，該研究的成功，為中國肺鱗癌患者提供了更多的治療選擇及獲益。
肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）是一種少見的NSCLC，本文分享一例IVb期LELC老年病例，經化療聯合替雷利珠單抗免疫治療2個週期即達PR，現已完成替雷利珠單抗免疫治療6個週期，持續PR狀態，體現了替雷利珠單抗一線治療快速、明顯縮瘤的良好療效和可靠安全性。
病例提供：肇慶市第一人民醫院 陳玉蘭 副主任醫師
陳玉蘭 副主任醫師
肇慶市第一人民醫院腫瘤科副主任醫師
廣東省醫學會腫瘤學分會生物標誌學組委員
廣東省女醫師協會放射腫瘤學專業委員會委員
廣東省臨床醫學學會鼻咽癌精準治療專業委員會委員
廣東省肇慶市醫學會腫瘤學分會委員
廣東省女醫師協會肇慶分會委員
從事放療工作13年，對肺癌、食管癌、鼻咽癌、乳腺癌、直腸癌等常見腫瘤的化療、放療、內分泌及免疫等綜合治療，有豐富臨床治療經驗
主持肇慶市科研立項1項，參與立項多項，曾在國內雜誌發表論文多篇
病例回顧
一般資料：患者，女性，53歲。
主訴：體檢發現肺部佔位。
現病史：2021年2月在佛山某醫院行胸部CT增強掃描+重建示：1.左肺尖部及左肺上葉下舌段團塊灶，擬腫瘤性病變可能，其中左肺上葉下舌段病變累及鄰近胸膜及肋骨，建議活檢穿刺；2.左肺門、 縱隔及左鎖骨上淋巴結稍增多，部分增大，擬轉移可能。2021-02-28超聲引導下行肺部腫物穿刺活檢術，2021-03-05術後病理提示：（左上肺）鏡下在間質內見異型細胞呈巢團狀浸潤生長，細胞核深染，胞漿豐富，結合免疫組化，符合分化差的鱗狀細胞癌，建議加做原位雜交進一步診斷。隨後患者為進一步檢查入住我院。
既往史：否認高血壓、糖尿病病史。
個人史及家族史：無疫區、疫情、疫水接觸史，無吸毒史，無吸菸、嗜酒史，無傳染病接觸史。否認家族性腫瘤及遺傳病史。
體格檢查：KPS 90分，NRS 0分。全身淺表淋巴結未捫及腫大，胸廓無畸形，雙肺呼吸活動度及語顫對稱， 語顫無增強或減弱，雙肺叩診呈清音，呼吸音清，未聞及乾溼性囉音。
影像學檢查：（2021-03-12）我院PET/CT示：左肺上葉下舌段高代謝病灶，考慮肺癌，累及相鄰胸膜及左側第6肋骨，左胸腔頂部胸膜及相鄰左肺上葉尖後段結節，考慮區域性胸膜轉移並累及左肺上葉；左側乳內區、縱隔（1L、6區）及左肺門淋巴結轉移；胸骨柄及右側恥骨體局灶性高代謝灶，腹腔幹旁淋巴結代謝略增高，疑轉移。（2021-03-12）我院顱腦增強MRI示：未見明顯異常病變。（2021-03-14）我院胸部CT平掃+增強+肺腫物三維重建示：左肺上葉尖後段結節灶及相鄰的胸膜軟組織病灶 (範圍約2.5cmx3.1cm)，考慮1.肺癌並侵犯胸膜；2.轉移瘤。左肺上葉下舌段結節狀軟組織病灶(範圍約2.5cmx3.1cm)，考慮1.肺癌；2.炎性腫塊。左肺門及縱隔內淋巴結腫大(較大的約為1.2x1.4cm)，考慮為轉移瘤。（圖1）
圖1 2021-03-14我院胸部CT片：最大病灶位於左肺上葉，大小約2.5cmx3.1cm，左縱隔、肺門腫大淋巴大小約 1.2x1.4cm
病理診斷（2021-03-17）：低分化鱗狀細胞癌，考慮淋巴上皮瘤樣癌。
免疫組化：P40（+）、TTF1（-）、CK7（-）、P53（約30%+，野生型）、Ki67（約20%+）、ALK（（D5F3）（-）、ALK-N（-）。原位雜交：EBER（+）。
基因檢查：EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、MET、HER-2、 NRAS均為陰性。PD-L1水平檢測：TPS=8%陽性。
診斷：左肺淋巴上皮瘤樣癌並多發轉移（T3N2M1c IVb期）、 驅動基因（-）、 PD-L1（+）。
一線治療（化療聯合免疫治療）
治療方案：GP方案+PD-1免疫治療
患者自2021年03月22日至2021年07月13日接受吉西他濱（1g/m2，D1、D8）+卡鉑（AUC=5）+替雷利珠單抗（200mg，q3w）方案治療6週期。
療效評估：
化療聯合替雷利珠單抗治療2週期後療效評估為PR。複查胸部增強CT示左肺上葉腫塊明顯縮小（病灶2.5cmx3.1cm→1.8cmx1.0cm，圖2）；左肺門、縱隔腫大淋巴結明顯縮小（病灶1.2cmx1.4cm→1.1cmx0.7cm，圖2）。
圖2 臨床治療1週期（2021-03-22）和2週期（2021-04-14）複查胸部CT示：左肺上葉病灶大小約1.8cmx1.0cm，左肺門、縱隔腫 大淋巴結大小約1.1cmx0.7cm
化療聯合替雷利珠單抗治療4週期後療效評估為PR，病灶進一步縮小。複查胸部增強CT示左肺上葉腫塊明顯縮小（病灶1.8cmx1.0cm→0.7cmx0.5cm，圖3）；左肺門、縱隔腫大淋巴結較前縮小（病灶1.1cmx0.7cm→1.0cmx0.6cm，圖3）。
圖3 臨床治療3週期（2021-05-08）和4週期（2021-05-29）複查胸部CT示：左肺上葉病灶大小約0.7cmx0.5cm，左肺門、縱隔腫大淋巴結大小約1.0cmx0.6cm
化療聯合替雷利珠單抗治療6週期後療效評估為持續PR。
安全性評價：
患者第5週期化療開始出現II-III度血小板減少，經過積極升血小板治療後恢復正常。總體而言，無嚴重不良反應發生，患者可以耐受，並能獲得較為持久的免疫應答，尤其是左肺病灶在治療後有明顯的吸收，目前總體療效接近CR。
病例小結
本例為老年患者，因“檢查發現肺部佔位”入院，結合輔助檢查結果，明確診斷為左肺淋巴上皮瘤樣癌並多發轉移，無驅動基因突變。予以一線治療方案，GP聯合替雷利珠單抗免疫治療。治療期間總體安全性和耐受性良好。目前已完成6個週期治療，療效評估持續PR，有望獲得更長無進展生存期（PFS）獲益。
病例點評：肇慶市第一人民醫院 練英妮 教授
練英妮 教授
肇慶市第一人民醫院腫瘤科副主任、主任醫師
肇慶市中西醫結合學會抗癌專業委員會主任委員
肇慶市醫學會腫瘤分會主任委員
廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會靶向治療專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會肉瘤專業委員會常務委員
廣東省醫師協會腫瘤科醫師分會常務委員
廣東省醫院協會腫瘤防治管理分會常務委員
廣東省抗癌協會化療專業委員會委員
廣東省醫師協會女醫師協會乳腺癌分會委員
廣東省抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會學術委員
專家點評
肺癌是世界及中國發病率和死亡率第一的惡性腫瘤，肺鱗癌因其獨特的臨床表現、病理表現及基因突變特徵，在診治中與肺腺癌的區別顯著[1]，肺鱗癌患者的潛在驅動基因靶點較少，缺乏靶向藥物治療，近20年來生存獲益提高有限。多個肺鱗癌新靶點的研發一直止步不前，使得肺鱗癌靶向治療折戟沉沙，身處困境[2-3]。相比於肺腺癌，鱗癌免疫分子圖譜更為抑制，淋巴細胞浸潤較少（54.4% vs. 72.5% ），更為難治[4-5]。
替雷利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，對PD-1具有高度的親和力及特異性。替雷利珠單抗經過Fc段改造，可最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR 結合，從而消除抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP），這可能是減少活化T細胞耗竭和抗PD-1治療耐藥的潛在機制[6-7]。替雷利珠單抗的單藥治療以及聯合化療治療包括肺癌在內的多種實體瘤，在亞裔和非亞裔人群中均表現出良好的耐受性和抗腫瘤活性[8-10]。
RATIONALE 102研究是一項中國多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，廣泛驗證了替雷利珠單抗在300例、共11種不同實體瘤型別患者中的有效性和安全性，在NSCLC中尤為突出，對於納入研究的56例晚期後線NSCLC患者，替雷利珠單抗單藥治療的中位OS達到22.1個月[11]。RATIONALE 307研究顯示，在晚期鱗狀NSCLC患者一線治療中，替雷利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的PFS，顯著提高治療的ORR，且不需要考慮PD-L1表達水平，同時替雷利珠單抗聯合化療治療安全可耐受，是治療晚期鱗狀NSCLC的首選方案之一[12]。
總之，無論是大量循證醫學證據的支援，還是臨床實踐的證實，都顯示出了替雷利珠單抗優越的療效和可靠的安全性，期待以替雷利珠單抗為代表的免疫檢查點抑制劑將縮瘤奇效帶給更多的肺癌患者！
參考文獻
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【2】Thatcher N, et al Lancet Oncol 2015 Jul 16(7) 763-74.
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【9】Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000437.
【10】Wang Z, Zhao J, Ma Z, et al. Lung Cancer. 2020;147:259-268.
【11】Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1):e000437.
【12】Jie W,et al. JAMA Oncology.2021, April, 7(6).
