作者：南方醫科大學珠江醫院藥學科 郭中州

硬皮病簡介

硬皮病（ scleroderma）是一種以面板區域性或廣泛變硬和內臟膠原纖維進行性硬化為特徵的結締組織病，本病呈慢性經過，既可僅累及面板，也可同時累及面板和內臟。

病因和發病機制

目前病因不明，系統性硬皮病主要的發病學說有自身免疫學說、血管學說和膠原合成異常學說，侷限性硬皮病可能與外傷或感染有關。其發病機制的核心為各種病理途徑激活了成纖維細胞，從而合成過多膠原，導致面板和內臟器官的纖維化。

臨床表現

本病多發於20~50歲的中青年，女性發病率約為男性的3倍。按累及範圍可分為侷限性硬皮病和系統性硬皮病兩型。

1、侷限性硬皮病 病變主要累及面板，一般無內臟受累，依據皮損可分為點滴型、斑塊狀線狀和泛發性硬斑病，其中點滴型和泛發性硬斑病少見。一般無自覺症狀，偶有感覺功能減退。

（1）斑塊狀硬皮病：又稱硬斑病，好發於成人，軀幹部多見，但亦可發生於身體各處。皮損特點開始為一個或數個淡紅或紫紅色水腫性斑狀損害，橢圓或不規則形，錢幣大小或更大。數週或數月後，皮損逐漸擴大而中央逐漸出現稍凹陷，且呈象牙或黃白色，皮損周圍繞以淡紅或淡紫色暈，觸之似皮革樣硬，久之皮損表面光滑乾燥、無汗、毳毛消失。病程慢性，數年後皮損停止擴充套件，硬度減輕，區域性萎縮變薄，留有色素加深或減退（下圖A）。因病變較表淺，不累及筋膜，故一般不影響肢體功能。皮損多發時稱泛發性硬斑病。

（2）線狀硬皮病：好發於少年兒童，條狀皮損常沿單側肢體或肋間神經呈線狀分佈，皮損變化同斑塊狀硬皮病，但常進展迅速，面板較快硬化，累及皮下組織、肌肉、筋膜，最終硬化並與下方組織粘連，可引起肢體攣縮及骨發育障礙，當皮損跨關節時可致運動受限。皮損發生在面額部中央時，由於面板、皮下組織和顱骨萎縮，表現為區域性呈線狀顯著凹陷，菲薄的面板緊貼於骨面，形成所謂刀砍狀硬皮病，有時合併顏面偏側萎縮，累及頭皮時可出現脫髮（上圖B）。下肢病變可伴有隱性脊柱裂。

2、系統性硬皮病 又稱系統性硬化症。好發於中青年女性，病變不僅侵犯面板，同時可累及內臟多器官系統，故病情常較重。臨床上分為肢端型和瀰漫型兩型，肢端型約佔系統性硬皮病的95%，多先有雷諾氏現象（小編注：雷諾綜合徵是由於寒冷或情緒激動引起發作性的手指（足趾）蒼白、發紫然後變為潮紅的一組綜合徵。沒有特別原因者稱為特發性雷諾綜合徵；繼發於其他疾病者，則稱為繼發性雷諾綜合徵），面板硬化常自手、面部開始，病程進展較緩慢；瀰漫型僅佔5%，無雷諾氏現象和肢端硬化，開始即為全身瀰漫性硬化，病情進展較快，多在2年內發生全身面板和內臟廣泛硬化，預後差。其臨床表現有：

（1）前驅症狀：雷諾氏現象為最常見的首發症狀，幾乎見於90%患者，表現為遇冷後雙手出現陣發性蒼白、發冷、麻木，後變青紫，再轉為潮紅。同時可有不規則發熱、關節痛、食慾減退、體重下降等症狀。

（2）面板損害：為本病標誌性損害。雙手、面部最先累及，漸累及前臂、頸、軀幹，呈對稱性。

皮損依次經歷腫脹期、硬化期、萎縮期。早期面板腫脹、有緊繃感，其後發生面板硬化，表面光滑呈蠟黃色，面板堅實發緊，不易捏起，隨病情進展面板、皮下組織，肌肉均可萎縮，面板直接貼附於骨面。典型面部損害表現為¨假面具臉”，即面部瀰漫性色素沉著、缺乏表情、皺紋減少、鼻尖銳似“鷹鉤”、唇變薄、唇周出現放射狀溝紋，張口伸舌受限（下圖A）。雙手則手指硬化呈臘腸狀，手指半屈曲呈爪樣，指端及指關節伸側面板可發生壞死和潰瘍，不易癒合，亦可見瘢痕，甲周毛細血管擴張、出血（下圖B），胸部面板受累時似著鎧甲可影響呼吸運動。受累面板出汗減少、皮脂缺乏，肘膝和手指等處面板可發生鈣沉著，亦可發生色素沉著或色素減退改變，但片狀色素減退斑中常有毛囊性色素島。

（3）骨關節和肌肉損害：大小關節均可出現腫痛、僵硬，手指關節受累時關節間隙變窄，可致畸形，可有末節指趾骨吸收。肌肉受累表現為肌無力、肌痛及肌萎縮。顳頜關節亦可受累，牙槽骨吸收可致牙齒鬆動脫落。

（4）血管損害：表現為血管（特別是動脈）內膜增生、管腔狹窄並引起心肺腎功能受損，對寒冷及情緒刺激的舒縮反應異常。

（5）內臟損害：內臟器官纖維化，功能逐步減退。大多數患者有胃腸道受累，表現為胃腸道硬化致張力缺乏、運動障礙可引起食道性吞嚥困難、反流性食道炎、胃腸蠕動減慢、吸收不良、便秘或腹瀉。多數患者肺部受累，表現為雙肺間質性纖維化致換氣功能障礙而引起呼吸困難，肺功能試驗異常，可併發氣胸、肺炎、肺動脈高壓等症。心臟受累與心肌纖維化和肺小動脈炎相關，可出現心包炎心律失常、心電圖改變和心功能不全。屍檢時腎臟受累發生率高，但臨床檢查的陽性率低，常見於疾病晩期，一旦出現則為疾病嚴重的標誌，可出現蛋白尿、血尿、腎功能不全等。其他尚可有周圍神經炎和視網膜病變等。心力衰竭、腎衰竭、肺纖維化是患者死亡的主要原因。

CREST綜合徵是肢端硬皮病的一種亞型，包括面板鈣化、雷諾現象、食管功能異常、肢端硬化、和毛細血管擴張，由於系統受累有限，病程緩慢，故預後較好。

實驗室檢查

侷限性硬皮病患者實驗室檢查一般無明顯異常。系統性硬皮病患者可有缺鐵性貧血、血沉增快、γ球蛋白升高、類風溼因子和冷凝集素或冷球蛋白陽性等改變，並可查岀多種自身抗體，90%患者ANA陽性，核仁型多見，也可見斑點型；伴發雷諾現象者常可檢測到抗URNP抗體，抗著絲點抗體為 CREST綜合徵的標記抗體，而抗Scl-70抗體是系統性硬皮病的標誌抗體。各內臟器官受累時進行相關檢查可出現相應改變。

組織病理學

主要發生在血管和膠原纖維。病變初期真皮血管周圍以淋巴細胞為主的輕度浸潤，真皮內間質水腫；逐漸血管周圍的淋巴細胞浸潤消退，真皮中下層膠原纖維腫脹；進而發展至血管內膜増生、管壁増厚、管腔變窄甚至閉塞，膠原纖維均質化，膠原纖維増生肥厚、彈力纖維減少，增生的膠原纖維可直達汗腺，取代其周圍的脂肪組織，致小汗腺處於增厚的真皮內而非正常的真皮與皮下組織交界處，毛囊、皮脂腺、汗腺明顯減少甚至消失，面板鈣沉著時可見相關變化。內臟損害主要表現為間質纖維化和血管壁增厚，管腔變窄甚至閉塞。

診斷和鑑別診斷

本病因有特殊的面板表現，診斷不難。侷限性硬皮病應注意與硬化性萎縮性苔蘚、類脂質漸進性壞死進行鑑別，系統性硬皮病應注意與SLE、皮肌炎和混合結締組織病等進行鑑別。

預防和治療

1、侷限性硬皮病早期患者可外用糖皮質激素，亦可皮損內注射；線狀硬皮病特別是跨關節者應注意關節活動，配合各種理療以預防關節攣縮、活動受限。

2、系統性硬皮病應避免過度緊張和精神刺激，注意保暖、戒菸、避免外傷，進食高營養食物，既要注意休息又要注意關節的功能鍛鍊。

（1）糖皮質激素：僅用於疾病早期病情進展較快、面板腫脹明顯伴有關節、肌肉症狀時，一般用潑尼松20~45mg/d，病情控制後遞減停用，無需長期維持。

（2）抗硬化治療：D-青黴胺可抑制膠原分子間的交聯，成人初始劑量為250mg/d，逐漸增加至1000mg/d，維持量為300~600mg/d；秋水仙鹼可抑制膠原的生成或淤積，成人劑量為1mg/d，兩種藥均見效較慢，常於數月後方見效。

（3）血管痙攣的治療：可用鈣通道阻滯劑（如硝苯地平）、α受體阻滯劑（如妥拉唑啉）、血管擴張劑（如前列腺素E1）等治療。

（4）抗凝或降低血粘度：低分子右旋糖酐、阿司匹林、雙嘧達莫、蝮蛇抗栓酶、6-氨基已酸及尿激酶等。

（5）其他：體外光化學療法、針對反流性食道炎的奧美拉唑和黏膜保護劑、針對腎病的血管緊張素轉化酶抑制劑等。

（6）中醫中藥：多用通經活絡、活血化瘀、改善微迴圈，並應辨證施治，予以溫補脾腎，常亦需較長時間服藥。

（7）外用藥物治療：手指潰瘍時應清創，外用抗生素和血管擴張劑軟膏以促進癒合，伴疼痛的鈣化結節可行外科手術切除。

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