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自2015年FDA批准免疫檢查點藥物用於治療非小細胞肺癌，無數患者的生存期得到了極大的延長。然而，對PD-1/PD-L1產生反應的患者僅有20%，另八成患者在免疫治療中並無獲益。聽說過免疫治療PD-L1陰性或陽性，聽說過PD-L1表達消失嗎？今天小編就分享一個曲折的案例。
我們知道，免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，不僅在無進展生存期（PFS）中產生了積極成果，而且在總生存期（OS）中也產生了巨大的收益。不同的預後因子當中，PD-L1表達量被廣泛地接受作為伴隨檢查。多項研究表明PD-L1表達量（TPS評分）≥50%的患者會對免疫療法產生更好的反應。
然而，PD-L1並不是完全可靠的免疫反應標誌物，某些情況下，PD-L1表達量≥1%的患者對免疫療法也有良好的反應。此外，還有研究報道，PD-L1表達量高的患者，不僅對免疫療法毫無反應，還有可能在治療中出現疾病超進展（HPD）。
我們先回顧一下什麼是“超進展”。不同於假性進展的腫瘤體積先增大後縮小，超進展是在免疫治療過程中出現的腫瘤實打實地快速增大，通常被定義為：
① 在免疫治療後第一次評估或失敗的時間＜2個月；
② 腫瘤體積增大＞50%;
③ 腫瘤增長速度增加＞2倍。
為什麼會出現免疫治療加速腫瘤惡化的情況目前暫無定論，但經過一些調查分析，科學家合理地推測：一者可能是患者的個體差異所致，也就是有些患者儘管PD-L1表達陽性，但同時存在MDM2基因突變，因此更容易在免疫治療中觸發腫瘤超進展；二者是免疫治療單抗藥物不僅能影響殺傷性T細胞，也能影響免疫抑制性細胞（如Treg細胞），也就是說即便PD-L1表達陽性的患者，在接受免疫治療啟用抗癌力量的同時，也能激發免疫抑制，進而導致腫瘤超進展。
近日，《Medicine》雜誌中的一篇文章報道了一個特殊的案例：患者PD-L1表達量100%，但接受免疫治療後不僅出現超進展，PD-L1蛋白也消失了！接下來，我們一起看一下具體案例：
一名有著25年煙齡的66歲女性，曾患有甲狀腺癌，並接受了全切手術，經放療後痊癒。幾年後，發現鎖骨淋巴結腫大，經檢查確診為肺腺癌。進一步基因檢測未發現驅動基因突變，因此開始接受同步放化療，達到腫瘤全消並維持13個月未復發。
但命運似乎向這位兩次患癌兩次痊癒的人又開了個玩笑，在完全緩解13個月後肺癌復發並伴隨腦轉移。此時基因檢測提示多種不明意義的基因突變（ERBB3、STK11、TP53等），此外，免疫組化結果顯示PD-L1表達量為100%。因此進行腦部放療和免疫治療。
A：免疫治療前；B：免疫治療發生超進展；C：挽救化療後
2周後，患者因呼吸急促入院，影像學檢查發現大量心包積液和胸腔積液。為什麼PD-L1高表達的她在接受了免疫治療後會出現瞭如此令人咋舌的疾病惡化？醫務人員再一次檢測了PD-L1的表達量，結果為……0%！
這位患者被評估為“超進展”，不得不停止了免疫治療。緊接著，作為挽救方案，患者接受了卡鉑+培美曲塞的化療，3個週期後，患者停止治療。雖然在化療過程中出現了嚴重的憩室炎，但在抗生素配合治療後，多次定期複查發現腫瘤消失，並維持無病狀態長達20個月。
該患者治療方案時間軸
縱觀這位命途多舛的患者，從甲狀腺癌到肺癌，從痊癒到腦轉移，從無陽性驅動基因到不明突變，PD-L1從100%到消失，整個治療過程雖然沒有涉及很多療法，但每一步都值得推敲。
文章中，作者特別分析了關於PD-L1的表達情況和免疫治療出現超進展之間的關聯。他指出，之所以免疫治療失效甚至促進腫瘤發展，正是因為癌細胞的PD-L1表達丟失造成的。此前有報道，免疫耐藥的3名非小細胞肺癌患者在接受免疫治療後，PD-L1的表達量分別從75.6%、100%、98%降至13.2%、58.8%、1%。所以，PD-L1的表達丟失是一種癌細胞的逃逸機制，是一種可以理解的細胞進化策略。
另外，作者也注意到該患者的基因突變情況在免疫治療前後發生的變化，因無陽性驅動基因而無法使用靶向藥的患者，在PD-L1高表達的情況下接受免疫治療是常規的診療思路。但出現超進展後，患者的STK11基因和TP53基因發生突變卻並非偶然。
圖源：圖蟲創意
STK11基因突變後，會啟用mTOR通路，促進癌細胞的增殖和轉移，一般可選用mTOR抑制劑依維莫司進行治療。但案例中的患者同時出現了TP53突變，而TP53是一種抑癌基因，它的異常會導致抑機體癌能力下降，進一步促進腫瘤的發生發展。
因此，STK11/TP53共突變，極有可能逆轉了PD-L1高表達對於免疫治療的響應能力，也就是說癌細胞極其狡猾，任憑PD-1抗體的靶點再多，也敵不過癌細胞的瘋狂增殖。好在醫學評估的準確、治療方案轉換得及時，使基礎化療再一次挽救了這名非小細胞肺癌患者……因此，也就不難理解，PD-L1即使表達量為100%的患者，也會對免疫治療無法響應的情況。
圖源：圖蟲創意
在臨床診療過程中，PD-L1雖然作為免疫治療的“金標準”之一，卻不能作為唯一的用藥獲益預測指標，應該考慮患者的體格狀況、基因突變情況等綜合因素，並在治療過程中對疾病程序做出及時、準確地評估，出現疾病進展果斷地更換治療方案。
癌症的發生發展涉及到許多複雜的生物機制，我們的科學家和醫務工作者在科研和臨床治療的過程中，從未放棄過任何一種可能的嘗試，爭取每一次診斷、每一次用藥都能做到精準、有效，因此，即使罹患癌症，也要相信醫生，保持樂觀的心態積極配合治療，相信在不久的將來，對於癌症，我們雖難必誅！
作者：為木當作松
責任編輯：覓健科普君
封面圖片來源：圖蟲創意
