餘金權、葉萌春等人Nat. Chem.：Ni-Al雙金屬大環催化吡啶C3-H鍵烯基化反應
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眾所周知，C-H鍵是自然界中最常見的化學鍵，幾乎所有的有機化合物中都含有C-H鍵。然而，由於C-H鍵的鍵能非常高且碳元素與氫元素的電負性很接近，因此C-H鍵的極性較小並且具有很強的惰性，致使在溫和條件下實現C-H鍵的位點選擇性活化具有很大的挑戰。2012年，餘金權課題組首次利用具有環蕃拓撲結構的過渡態實現了遠端C-H鍵位點選擇性活化。其導向的方法類似於酶透過和底物弱相互作用的遠端定位活化。目前，主要使用的有效策略是共價錨定模板（I型，圖1a），但是該方法需要化學計量的試劑和額外的模板連線與去除步驟。為了克服這一限制，化學家開發了一種可逆錨定模板策略（II型，圖1a），並將其用於Ir催化的遠端C-H鍵活化的選擇性硼化反應。但該策略難以應用於C-C鍵的構建反應，因為這類反應往往活性較低，且常常需要較為劇烈的反應條件。直到2017年，餘金權課題組報道了第一例透過 Pd-Pd 同型雙金屬可逆配位的遠端活化C-H鍵以構建C-C鍵的反應（Nature, 2017, 543, 538, 點選閱讀詳細; Nat. Chem., 2020, 12, 399, 點選閱讀詳細，圖1b）。儘管如此，但該方法仍存在顯著的侷限性，如鈀、配體等用量較高以及需要化學計量的貴金屬氧化劑。實現用其他更廉價的金屬組裝環蕃過渡態來進行遠端碳氫鍵活化反應是一個巨大的挑戰。
儘管C3-烯丙基化吡啶廣泛存在於生物活性分子中（圖1c），但是由於吡啶強的σ-配位能力通常會使金屬催化劑中毒，同時吡啶環的缺電性致使常用的親電活化機理難以進行，因此吡啶C-H鍵位點選擇性的高效活化方法仍然較為少見，特別是相對最難活化的吡啶C3-H鍵。2011年，餘金權教授發現強配位的雙齒配體可以防止Pd中心與吡啶配位，從而實現吡啶的直接 C3-H 鍵烯基化（圖1d），但是該方法透過親電活化機理進行，由於吡啶環的缺電性，反應活性較低，需要大大過量的吡啶底物和較高的底物濃度才能獲得合適的活性，不僅導致反應原子經濟性低，而且無法應用於具有生物活性的複雜吡啶衍生物。為了解決這一挑戰，實現限量吡啶的C3-H直接烯基化，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的餘金權教授與南開大學的葉萌春研究員設想利用氧化加成策略來進行嘗試，因為已有的氧化加成途徑活化吡啶都可以實現限量反應。但是該策略面臨一個最大的挑戰是，低價金屬Ni和C-H的氧化加成途徑更易於發生在更缺電子C2和C4位（圖1e）。為此，作者設想引入合適的橋聯配體，利用位阻和張力效應組裝能壘最低的環蕃過渡態，從而實現一當量吡啶的C3-H的選擇性活化。在此思路下，作者設計開發了一種雙功能NHC配體連線的Ni-Al異核雙金屬催化劑（類似於酶的遠端定向活化），實現了缺電子吡啶的C3-H鍵烯基化（圖1f），以43-99% 的產率和高達98:2的C3選擇性製備了一系列烯基化吡啶，併為含氮雜環的生物活性分子的後期修飾開闢了新的途徑。相關工作於近日發表在Nature Chemistry 上。
圖1. 遠端 C-H鍵活化策略。圖片來源：Nat. Chem.
首先，作者選擇吡啶1a與4-辛炔2a為模板底物對反應條件進行最佳化（圖2），初步結果表明傳統的膦配體和NHC配體的反應性較差，得到的主要是C2與C4位烯基化產物。有意思的是，當使用配體L1時，能以適中的收率（33%）提供C3位單烯基化產物，這一結果表明雙功能NHC配體可以透過環張力的調節克服吡啶的空間效應和電子效應。鑑於配體和底物之間的相互作用可能依賴於配位原子的性質以及所用配體骨架的結構，因此作者考查了一系列含Al Lewis酸，並改變配體側臂連線體的長度。研究發現，當使用AliBu3作為Lewis酸助催化劑與配體L1結合時，能以83:17的選擇性以及63%的收率獲得C3位烯基化吡啶。進一步的配體篩選表明咪唑環（L5-L8）的電子調節是非常關鍵的因素，而在苯環鄰位上的空間修飾和配體側臂上長度的增加（L2-L4）卻是無效的。另外，對苯環電性（L9-L11）的進一步研究表明對甲氧基取代的苯環（L10）效果最優，能以87%的收率和93:7的選擇性得到目標產物3a。最為重要的是，O-甲基化配體L12未發生反應，這說明含羥基側臂對反應活性和選擇性都至關重要。
圖2. 配體篩選。圖片來源：Nat. Chem.
在最優條件下，作者考察了吡啶和其它氮雜芳烴的底物範圍（圖3），結果顯示C3位帶有供電子基團『如：烷基（3b-3d）、烷氧基（3e）、氨基（3f-3g）』的吡啶底物均能相容該反應，以49-64%的收率和93:7-97:3的C5選擇性得到所需產物。此外，C3位的吸電子基團『如：F（3h）和CF3（3i）』可以降低吡啶環上的電子密度，從而促進 C-H鍵與Ni(0)催化劑的氧化加成，因此顯著提高了反應產率（91-99%）。然而，強吸電子性會導致吡啶基團與Lewis酸之間的結合較差，因此3i的C5選擇性降低。值得一提的是，該反應還能耐受多種官能團，例如：酯基（3j）、醯胺（3k）、苯基（3l）、2-萘基（3m）、4-OMe苯基（3n）、4-TMS苯基（3o）、4-BPin苯基（3p）。由於給電子效應和空間位阻的原因，導致C4-苯基取代底物（3q）的反應活性和選擇性都降低。然而，較小的 C4-F取代底物（3r）的反應活性與選擇性卻很高。此外，C2取代基的存在使得反應活性和選擇性較差（3s和3t）。值得注意的是，其它氮雜芳烴『如：噠嗪（3u）、嘧啶（3v、3w）、喹啉（3x）』同樣能實現這一轉化，但由於喹啉與Lewis酸配位能力較差，因此3x 的C3選擇性較差（50:50）。
圖3. 吡啶底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.
接下來，作者以3-氟吡啶（1h）為模型底物對炔烴的底物範圍進行了考察。如圖4所示，對稱二烷基炔（4a-4e）、非對稱烷基炔（4f-4i, 4n和4o）甚至含有潛在酸以及對Lewis酸敏感的烷基炔『如矽烷（4i、4j）、矽基醚（4k-4o）』都能相容該反應，以中等至優異的產率和良好的C5選擇性獲得三取代烯基化產物。需要指出的是，非對稱炔烴的區域選擇性會受兩個炔烴取代基之間的相對空間位阻控制，因此尺寸差異越大，烯烴的區域選擇性越高（例如：4g-4i、4n和4o的區域異構體比例≥20:1）。另外，該方法還能實現含氮雜環生物活性分子的後期修飾。如圖5所示，一系列煙酸衍生的複雜分子『如：(-)-薄荷醇（5a）、(-)-冰片（5b）、雙丙酮果糖（5c）、(-)-Corey內酯二醇（5d）和膽固醇（5e）』、藥物相關的化合物『如：中樞神經系統活性劑（5f）、抗癌藥阿位元龍（5g）』以及生物活性類固醇激素『如：雌酮（5h）和雌二醇（5i）』均能實現這一轉化，以43-89%的產率和91:9-97:3的C5選擇性獲得相應的烯基化產物。毫無疑問，這種遠端位點選擇性策略對於實現有機分子的分子編輯至關重要。
圖4. 炔烴底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.
圖5. 活性分子的後期修飾。圖片來源：Nat. Chem.
為了探究反應機理，作者進行了進一步研究：1）底物1l和d-1l的分子間競爭實驗和平行實驗均未產生顯著的動力學同位素效應（KIE = 1.2，圖6a），這表明C3-H鍵的活化不是決速步；2）化學計量的1H NMR實驗表明，3-苯基吡啶與AlMe3混合後獲得了配合物A，後者可與配體L10去質子化獲得配合物B，並且 B中3-苯基吡啶上H2、H3和H6的化學位移明顯向低場移動（圖6b）；3）三組分配合物B可直接催化3-苯基吡啶的C3-烯基化反應，以34%的產率獲得相應產物3l（圖6c），這表明三元配合物B具有催化的能力，可能是反應的關鍵中間體。基於上述實驗結果，作者提出了一種合理的反應機理（圖6d）。首先，吡啶1a、雙功能NHC配體、鎳和鋁物種組合形成四組分配合物（I），後者透過氧化加成進行C-H鍵活化，接著經炔烴插入生成中間體（II）。隨後，中間體（II）發生還原消除與配體交換完成催化迴圈。值得注意的是，吡啶在C3-H鍵上的選擇性活化歸因於大環過渡態空間位阻和環張力的組合，這類似於酶的遠端定位，從而促使Ni催化劑優先活化C3-H鍵，取代了低價鎳催化C-H鍵活化中常見的C2/C4選擇性。
圖6. 反應機理研究。圖片來源：Nat. Chem.
總結
餘金權教授與葉萌春研究員等人開發了一種雙功能Ni催化劑，以43-99%的收率和優異的C3選擇性（高達98:2）獲得了一系列吡啶C3(5)-烯基化產物。該方法不僅避免了使用化學計量的金屬氧化劑，使一系列簡單吡啶和氮雜芳烴的烯基化成為可能，而且還能與複雜吡啶骨架相容，為含氮雜環的生物活性分子的後期修飾開闢了新的途徑。此外，該催化體系為解決基於C-H鍵位點選擇性活化的C-C鍵形成提供了一個有前景的解決方案，或許在不久的將來這一策略能夠應用於更廣泛的催化體系，為有機分子的分子編輯提供一條有效途徑。
A directive Ni catalyst overrides conventional site selectivity in pyridine C–H alkenylation
Tao Zhang, Yu-Xin Luan, Nelson Y. S. Lam, Jiang-Fei Li, Yue Li, Mengchun Ye, Jin-Quan Yu
Nat. Chem., 2021. DOI: 10.1038/s41557-021-00792-1
（本稿件由吡哆醛供稿）
