澎湃新聞記者 胡丹萍
清華大學藥學院院長丁勝。圖片來源：清華大學藥學院官網
透過廣泛的新冠疫苗接種，將新冠“降級”成流感是許多人期盼的目標。而當人們感染了新冠病毒之後，早期病患在家就能立即服用有效新冠抗病毒藥物，有效治療疾病，並且能夠防止病人病情加重入院治療或死亡，避免對醫療系統造成難以緩解的壓力，也是實現新冠像流感一樣治療的重要一環。
近期口服新冠抗病毒藥物研發傳來好訊息。10月11日，默沙東向FDA提交了Molnupiravir（莫努匹韋）的緊急使用授權申請。如果該藥獲得授權使用，將成為首款口服小分子新冠抗病毒藥物。
在抗擊新冠疫情過程中，人類以前所未有的速度研發生產出了安全有效的新冠疫苗，新冠中和抗體藥物研發也進展迅速，全球已有多個抗體藥物上市使用。相比於新冠疫苗和新冠中和抗體藥物，口服新冠抗病毒藥物研發進展就顯得略微滯後。
口服新冠抗病毒藥物研發難在哪？有哪些值得期待在研的口服新冠藥物？目前取得進展的口服新冠藥物有效性和安全性如何？如何保障國內新冠病例將來能夠用得上、用得起口服新冠抗病毒藥物？10月14日下午，全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝接受澎湃新聞採訪就上述問題進行了詳細解答。
口服藥物優勢明顯，但研發難度更大
從新冠藥物全球研發進展情況來看，速度最快的是生物大分子藥物，主要為抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯合使用的“抗體雞尾酒療法”。
今年8月“中國生物CNBG“官網宣佈國藥集團中國生物楊曉明團隊發現針對Delta變異毒株有效的單克隆抗體"2B11"，其對新冠肺炎的預防和治療效果已在小鼠模型中得到驗證，臨床申報工作正有序推進。
由清華大學、深圳市第三人民醫院和騰盛博藥合作研發的“抗體雞尾酒療法”——BRII-196/BRII-198聯合療法的研發進展也較快。此前騰盛博藥相關負責人接受澎湃新聞採訪時表示，國際三期臨床研究取得積極結果，藥物距離獲批僅一步之遙，預計今年年底或可在美國獲批使用。
“對於致病原因確定的疾病靶點以及機制，開發抗體的技術手段和路徑非常成熟，所以抗體藥物開發相對而言更快一些，特別是對於新冠病毒，可以從新冠病毒感染康復後的患者身上分離有效的中和抗體。”丁勝認為，新藥的研發充滿了不確定性，新冠疫苗和中和抗體藥物研發成功是一件非常理想和幸運的事情，但並非意味著新藥研發就是如此簡單快速，很多藥物研發都是經歷長時間無數次失敗才可能成功。
與生物大分子藥物相比，小分子化合物作用機理多種多樣，可抑制病毒的侵入以及病毒的複製、組裝和釋放等各環節。
尤其是在小分子藥物開發中，目前在許多國家已經獲批使用的小分子藥物瑞德西韋，以及此次默沙東申請授權使用的莫努匹韋都是屬於“老藥新用”。
丁勝表示，這兩個小分子藥物之所以進展更快，是因為之前已經有過相當多的投入和研究積累，把它新用到新冠病毒上。例如瑞德西韋此前是針對埃博拉病毒，曾經它也對SARS和MERS病毒進行過測試，在新冠爆發後瑞德西韋得以快速進入臨床三期試驗。
口服小分子藥物進展略顯滯後的原因還有其本身的研發難度。丁勝告訴澎湃新聞，開發一個口服小分子藥物，確實是比開發一個靜脈注射的藥物有更多的要求，速度也更慢一些。小分子成藥需具備一系列比較最佳化的屬性，首先，這個藥物分子針對病毒裡的靶點要有足夠的親和力和選擇性；其次，和生物大分子藥物相比，化學小分子藥物由於分子較小，其與靶點的相互作用一般更有限一些，作用的親和力和選擇性就更低，研發難度加大；再者，研發口服的小分子藥物還需解決藥物的吸收以及代謝等一系列問題，確保藥物在體內的疾病組織和器官有足夠的藥效濃度。
“從整體上來看，研發出一個有效的口服小分子藥物肯定要比靜脈注射藥物花費的時間要長。”丁勝說，但是能夠研發成功的口服小分子藥物卻有許多優勢，例如使用方便，生產成本低，可常溫儲存等。這些對藥物分子的要求都需要時間和投入打磨，有些藥物哪怕就是花了時間也打磨不出來。瑞德西韋就是這樣，這個藥的終點就是靜脈注射，它的化學結構就註定它很難做成口服藥。
“新冠流感化的核心關鍵還是疫苗接種。”丁勝對澎湃新聞表示，口服治療藥物針對的是早期感染患者或潛在高危人群，降低他們感染或轉成重症的可能性，不僅能對用藥的個體有益，還能降低對醫療資源的需求。
在丁勝看來，如果有了口服新冠治療藥物，對於公眾來說心理上也能發揮作用。“就像感冒一樣，家裡就可以備著這種口服藥物，而且能夠有效對症治療，那公眾面對新冠在心理上就會有一個減壓。”
莫努匹韋安全風險需警惕
對於有可能成為首款口服新冠抗病毒藥物的莫努匹韋，最受關注的莫過於該藥的有效性和安全性資料。
10月12日，默沙東釋出公告顯示，此次申請是基於MOVe-OUT III期臨床試驗的積極結果，該試驗評估了莫努匹韋對有發展為重型或住院風險的輕度至中度新冠成年患者的效果。試驗中期分析結果顯示，莫努匹韋減少了約50%的住院或死亡風險，7.3%接受莫努匹韋治療的患者在29天內住院或死亡，相較而言，14.1%接受安慰劑的患者住院或死亡。29天內，接受莫努匹韋的患者未報告死亡病例，而安慰劑組有8例死亡。
在安全性方面，莫努匹韋組和安慰劑組在任何不良事件發生率方面差別不大，分別為35%、40%。此外，在藥物相關的不良事件發生率方面兩者也相當，莫努匹韋組和安慰劑組分別為12% 、11%。
據丁勝分析，減少了約50%的住院或死亡風險這個資料肯定不是最高的，相比於中和抗體藥物高於70%的有效性，莫努匹韋還是有一定差距。所以未來開發更好的口服小分子抗病毒藥還有很大空間。
美國FDA尚未正式批准或授權之前，未來莫努匹韋的效果如何，尤其是在真實世界使用效果還有待進一步觀望。
而莫努匹韋是一個核苷類藥物，其潛在安全風險被業界關注。丁勝表示，從本質上來講，由於它會被細胞內的酶識別，進而被整合到RNA或者DNA中，所以原理上有可能會產生誘導突變的毒副作用。
據丁勝分析，在臨床前研究中莫努匹韋就發現過這個藥有誘導突變的風險，通常來講，有這種可能性的藥物大家一般都會盡量避開，但新冠發生後，企業進一步評估風險承受力之後又推進了這個藥物的研發。
“從目前公佈的有限資料看，沒有看到這個藥的有害性或者是毒副作用。”丁勝分析，目前這個藥是隻用5天，但作為預防式用藥那時間就會延長，如果它的劑量改變，時間改變，那它的安全性資料夠不夠其實是一個問題。
而且作為一個核苷類藥物，它潛在的這個誘導突變的風險，尤其對於孕婦、孩子的用藥風險還是需要更長期、更復雜的檢驗去評判。
做出國內患者用得上用得起的口服藥
雖然莫努匹韋還未獲批授權使用，但今年6月，默沙東釋出公告稱，美國政府和默沙東簽署了一份12億美元的合同，一旦藥物獲得美國FDA緊急使用授權，將交易170萬療程的藥物，平均每療程712美元（約4500人民幣）。
一個療程4500元的莫努匹韋，即便獲批使用對於國內的患者來說並非一個親民價格。默沙東表示，計劃根據世界銀行的國家收入標準實行分級定價方法。此外，默沙東還與成熟的仿製藥製造商簽訂了莫努匹韋的非獨家自願許可協議，以便在100多箇中低等收入國家獲得上市批准或緊急使用授權後加快供應。
此前羅氏研發的流感抗病毒“神藥”奧司他韋，就將專利授權給了國內藥企東陽光藥生產，價格大幅下降。丁勝分析，未來默沙東向中國或其他國家的藥企授權生產獲批的莫努匹韋是一個可能，藥品最終價格應該也有協商的空間。
而國內藥品研發機構最終研發生產出有效的口服新冠抗病毒藥，讓國內患者用得上也用得起口服新冠治療藥也是大家期待的結果。
作為全球健康藥物研發中心主任，丁勝帶領團隊也努力不負公眾期盼。目前已有兩個候選藥物分子即將進入臨床試驗階段。
丁勝表示，其中一個候選藥物分子是一種新冠病毒蛋白酶的抑制劑，可以有效的阻斷冠狀病毒繁殖。丁勝所帶領的全球健康藥物研發中心團隊十餘人去年從0開始研發，但起初針對這個靶點的先導藥物分子一直沒有達到團隊預定的抗病毒活性及口服利用度等標準。但在今年4月，輝瑞釋出了其在研的一個口服新冠藥物PF-07321332（蛋白酶抑制劑）分子結構的時候，丁勝團隊發現，這一臨床藥物與他們去年獨立發現的一個先導藥物分子是同一個。
“這給了我們一個極大的信心，畢竟一個國際老牌藥企選擇一個我們先前也獨立發現的一個分子，而且我們設定的目標比它要高很多，也有了多個指標更好的候選藥物分子。”丁勝表示，目前全球健康藥物研發中心在針對候選藥物分子做進一步的研究，積極策劃臨床申報試驗，希望能夠多國申報，可以直接在國外有疫情的地方進行臨床試驗將會更加高效。
據丁勝介紹，全球健康藥物研發中心還有另外一個吸入式的廣譜抗病毒小分子藥物，是針對人體細胞的免疫受體，可以透過早期調節啟用人體免疫機制來對抗病毒。生產成本低、穩定性好、無需低溫儲存都是它的優勢。目前計劃在澳大利亞做一期臨床試驗，預計明年2月就會有患者入組。
事實上，全球健康藥物研發中心建立之初確立了關注全球健康問題，致力發展傑出的生物醫藥研究與開發能力，建設新藥研發和轉化的創新平臺，為解決發展中國家面臨的突出疾病挑戰做出貢獻。
丁勝告訴澎湃新聞，在研發新冠治療藥物時團隊基於科學技術對藥物分子進行評判，然後在同等條件情況下，團隊會去考慮藥物的成本問題，藥物未來的可及性是一個重要考量因素。
“如果這幾個藥物最終開發成功的話，從它成本各方面來講，不光是惠及中國，在更貧窮的發展中國家這些藥物都是有優勢的。”丁勝表示，這也是全球健康藥物研發中心成立的初衷。
責任編輯：蔣子文
校對：張亮亮
