據統計， 2019年我國有21,000人死於艾滋病，是所有其他傳染病總和的五倍。同時，我國是亞太地區感染人數最多的國家，佔病例總數的29%[1]。
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艾滋病也叫獲得性免疫缺陷綜合徵，是一種死亡率極高的傳染病，潛伏期一般為8到9年。艾滋病目前無法治癒，需要終生間歇性治療，通常採用多種抗反轉錄病毒的藥物組合對人類免疫缺陷病毒（HIV）進行“聯合打擊”。
近幾年的研究顯示，廣譜中和抗體應用於艾滋病的治療中，不僅可以直接中和病毒株，而且還能透過激發體內其它的免疫組分共同殺傷HIV。
單劑量抗體可以在新生兒中消滅HIV
HIV的主要傳播途徑有血液傳播、性傳播和母嬰垂直傳播。在我國，透過“母嬰垂直傳播”是15歲以下兒童感染HIV的主要途徑，約有90%的嬰幼兒感染是因為母嬰垂直傳播導致的。
一項新的非人類靈長類動物研究首次表明，新生兒出生30h內給予單劑量廣泛中和抗體可以阻斷HIV母嬰傳播[2]。該研究發現，恆河猴新生兒在接觸HIV 30小時後注射了PGT121和VRC07-523組合抗體，沒有發展出猴子形式的 HIV表徵。另一方面，如果將治療延遲到48小時，則在給予四劑小劑量的相同抗體混合物後，一半的幼獼猴會出現HIV表徵。其他研究則說明靈長類在接觸HIV 24小時後，注射四劑PGT121和VRC07-523組合抗體開始預防HIV感染，該研究中的所有10只靈長類幼崽在六個月內沒有任何HIV表徵。這些發現可能意味著 HIV 陽性母親所生的嬰兒仍然可以在較少治療的情況下阻斷HIV的感染。
doi: 10.1038/s41467-019-13972-y.
HIV呈陽性的婦女通常在懷孕期間服用抗逆轉錄病毒治療藥物，以維護自身健康，並防止病毒傳染給孕育中的胎兒，但是母嬰傳播有時仍會發生。HIV陽性母親所生的兒童也接受抗逆轉錄病毒治療，以進一步預防感染。該研究也發現，新生兒獼猴在暴露48小時後，接受為期三週的標準 HIV 治療方案（ART，抗逆轉錄病毒療法），在 ART 停止後沒有觀察到病毒反彈，並且幾乎沒有檢測到病毒。然而，這種藥物會產生許多不良反應，研究人員擔心抗逆轉錄病毒療法對兒童的生長髮育會產生長期影響。
在感染早期及時使用抗體療法不僅可以透過修飾抗體以延長其在體內的持續時間，從而降低治療頻率，而且，抗體對人體沒有毒副作用。這促使研究人員探索抗體療法替代或補充抗逆轉錄病毒療法來治療HIV陽性母親的新生兒以及 HIV 陽性成人。
包含PGT121的聯合療法可延遲病毒載量反彈
當透過母嬰垂直傳播或其他方式感染了HIV後，治癒HIV的關鍵就是清除潛伏病毒的儲存庫。潛伏病毒有可能再次感染全身細胞，導致絕大多數HIV感染者在停止抗病毒治療後病毒反彈。
2018年，發表在Nature的一篇文章顯示：在 ART 抑制期間給與Toll樣受體7 (TLR7) 激動劑和 PGT121（廣泛中和抗體，bnAb）可延遲病毒載量反彈並誘導HIV緩解[3]。在抗逆轉錄病毒治療(ART)抑制期間，給予PGT121和GS-9620可延遲SHIV-SF162P3感染的恆河猴（該恆河猴在早期急性感染期間啟動了ART）在ART中斷後的病毒載量反彈。此外，透過高度敏感的過繼轉移和CD8耗竭實驗研究，PGT121+GS-9620治療的恆河猴在ART停藥後未顯示病毒載量反彈。
過繼轉移和 CD8 耗竭研究(doi: 10.1038/s41586-018-0600-6)
今年，有研究評估了GS-986（TLR7激動劑）和雙bnAb（PGT121和N6-LS）對ART中斷後病毒載量反彈的影響[4]。
DOI: 10.1371/journal.ppat.1009339
由PGT121和N6-LS兩種廣泛中和抗體以及TLR7激動劑GS-986構成實驗性聯合療法，主要針對HIV包膜的不同區域。恆河猴從接種HIV後的第14天開始接受抑制性ART，隨後接受GS-986、N6-LS和PGT121注射。GS-986誘導免疫啟用和HIV特異性T細胞反應，但不誘導病毒表達。ART中斷後，病毒反彈的中位時間在活動組中為6周，在對照組中為 3 周（p = 0.024），說明這種實驗性聯合療法將在抗逆轉錄病毒療法 (ART) 中斷後的病毒載量反彈延遲了兩倍。在這個動物模型中，GS-986 和雙 bnAb 的組合給藥與病毒載量反彈的適度延遲有關。
中和抗體PGT121的HIV治癒性臨床試驗
2021年10月7日在國際頂尖雜誌Nature Medicine上發表了一篇PGT121（一種針對 HIV-1 的廣泛中和單克隆抗體）的1期臨床試驗結果[5]，文章主要對此單克隆抗體的安全性、藥代動力學和抗病毒活性進行了研究。此項研究相比於前面所述的文章，是第一項在人體進行的試驗。
doi: 10.1038/s41591-021-01509-0.
該研究將納入人群分為三組，未感染 HIV 的成人（n = 20），接受 ART 的 HIV 感染成人（n = 15），在確定以30 mg/kg給藥的PGT121在組1和組2中是安全且耐受性良好後，研究的第2部分開始，未接受ART且患有病毒血症 (n = 13) 的HIV感染者被納入組3。
在安全性檢測上，未報告與治療相關的嚴重不良事件、潛在的免疫介導疾病或≥3級或更高的不良事件。最常見的反應是靜脈/注射部位壓痛、疼痛和頭痛。在抗病毒活性上，PGT121使病毒血症患者血漿 HIV 的中位RNA複製水平降低至 1.77 log，病毒載量最低點的中位數為8.5天。感染HIV的患者中，輸注PGT121 後，絕對和相對CD4+ T細胞計數沒有變化，並且沒有中和抗藥物的抗體。其中兩名參與者，直到PGT121血清水平低於檢測限時才發生病毒反彈，這表明即使在非常低的抗體水平下也能獲得實質性的病毒控制。
總之，PGT121是安全的、耐受性良好的，並且在患有病毒血症、感染HIV-1的參與者中具有快速的抗病毒作用，這些參與者的HIV病毒對PGT121敏感。
曙光已現
PGT121作為HIV抗體治療的中堅力量，有長期抑制HIV的潛力，且與抗逆轉錄病毒療法相比，副作用更少，更安全，是治癒艾滋病的“曙光”。但是還需要在未接受 ART 和低病毒載量的個體中進行進一步試驗。
參考文獻
[1] https://new.qq.com/omn/20210820/20210820A0EBQQ00
[2] Shapiro M B , Cheever T , Malherbe D C , et al. Single-dose bNAb cocktail or abbreviated ART post-exposure regimens achieve tight SHIV control without adaptive immunity[J]. Nature Communications, 2020, 11(1):70.
[3] Borducchi E N , Liu J , Nkolola J P , et al. Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys[J]. Nature, 2018, 563(7731):360-364.
[4] TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption
[5] Kathryn E Stephenson , et al. Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of PGT121, a broadly neutralizing monoclonal antibody against HIV-1: a randomized, placebo-controlled, phase 1 clinical trial[J].Nat Med. 2021 Oct 7.
