下尿路專欄 | AUA2021年會專題之非肌層浸潤性膀胱癌研究進展

前言

美國泌尿外科協會（AUA）是目前世界範圍內最具有影響力的泌尿外科學會之一，官方出版物主要包括Journal of Urology等刊物。2021年的AUA年會主要是線上舉辦的虛擬年會，於2021年9月10日—9月13日召開。作為世界上最大、最具有學術影響力的泌尿外科年會之一，該會議為我們展示了前沿的創新型研究、指南的更新、泌尿外科學最新進展等第一手資料。本專欄對於本次大會前沿研究報告進行分析，尤其針對下尿路疾病方面進行整理，以饗讀者。

1、研究進展一：卡介苗治療失敗定義的探究

卡介苗無反應性非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是應美國食品和藥物管理局(FDA)要求由專家制定的，針對一組復發的，繼續接受卡介苗治療患者不太可能從中獲益的非肌層浸潤性膀胱癌。符合卡介苗無反應性定義的患者，必須接受過≥1次的誘導療程（6周）和一次維持療程，並且患有難治性腫瘤或者在最後一次卡介苗治療後6月內腫瘤高級別復發。

而治療患者出現下列情況之一時，可認為卡介苗治療失敗：

①治療期間或治療後檢測到肌層浸潤性膀胱癌；

②在卡介苗治療期間出現高級別腫瘤；

③卡介苗治療後的高級別腫瘤復發；

④出現嚴重不良反應，終止卡介苗治療。

目前這個定義已被納入FDA指導卡介苗失敗試驗設計的檔案中，但是這個定義標準是否會影響挽救療法的療效及預後？

為評估這一點，Manuel R等人比較了膀胱內吉西他濱(Gem)灌注治療對三類卡介苗治療失敗患者的療效。他們回顧性地統計了卡介苗治療失敗後接受Gem治療的高度惡性NMIBC患者，並將患者分為卡介苗無反應組(卡介苗“充足治療”後12個月內高級別復發)、卡介苗早期復發組(卡介苗治療後24個月內高級別復發)和卡介苗晚期復發組(卡介苗治療後24個月以上高級別復發)。使用Kaplan-Meier方法估計高級別無復發生存期(HGRFS)和無進展生存期(PFS)，並使用對數秩檢驗將其在不同卡介苗失敗定義下進行了比較。

結果顯示，116例接受Gem治療患者中，82%為男性，平均年齡為72歲（IQR<63,78），卡介苗無反應組佔總患者的26%，早期復發組佔53%，晚期復發組佔16%。經Gem膀胱灌注治療後，高級別復發84例，進展為pT2期13例，接受根治性膀胱切除（RC）26例，轉移6例。儘管BCG無反應組患者在12個月後可能會有更高的PFS（圖1），在不同卡介苗治療失敗組之間，並沒有觀察到HGRFS和PFS有顯著的差異。在單變數分析中，TURBT術後Gem灌注治療前的細胞學檢查陽性與更高的進展風險相關（HR 2.30，95%Cl 1.08，4.91，p=0.04）。

在不同卡介苗治療失敗定義的患者中，我們看到了相似的高級別複發率。同時TURBT後但輔助治療前的尿細胞學檢查可能是預測治療失敗的殘留腫瘤負荷的指標。

（圖1顯示組間HGRFS和PFS沒有顯著差異，儘管BCG無反應組患者在12個月無進展可能性更低）

2、點評

雖然目前卡介苗在減少高級別復發和進展方面是優於TURBT和TURBT聯合化療的金標準，但仍有20%-50%的患者會復發及進展。在評估卡介苗免疫治療後腫瘤復發的患者時，真正定義卡介苗治療失敗的定義至關重要，因為接受卡介苗最佳治療後出現新腫瘤的患者的預後與接受二線治療或不足療程卡介苗治療復發的患者不同。

雖然在此研究中不同標準下卡介苗治療失敗患者中應用Gem膀胱灌注治療的HGRFS和PFS並沒有顯著差異，但是在符合卡介苗無反應性標準的患者中，Gem似乎比以前使用卡介苗難治性標準的試驗中報道的療效更好。我們期待後續可以有更多研究評估卡介苗難治性與卡介苗無反應性標準下挽救療法的療效差異。

3、研究進展二：NMIBC吉西他濱膀胱灌注無復發生存率評估

非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)經常復發，腫瘤預後不一致。不僅要為患者提供資料驅動的復發風險，而且要評估不同風險型別的各種治療方式的療效，這是具有挑戰性的。術後立即膀胱灌注化療(IVC)可顯著降低復發，但是哪些亞群可能從IVC中受益最大呢？

為此，Nicholas Corsi等人使用SWOG S0337試驗佇列對406例被診斷為疑似低級別NMIBC的患者進行了回顧性分析。這些患者接受了經尿道膀胱腫瘤切除術，並隨機接受了術後膀胱灌注(吉西他濱vs生理鹽水)。運用決策樹學習方法建立風險組，然後評估術後單次IVC對每個風險組和其對照組的影響。運用迴歸樹分析，根據復發風險將患者分為低風險單腫瘤和≤57歲，中風險單腫瘤和老年>57歲，高風險多腫瘤。最後使用Cox比例風險模型來檢驗對無複發率的影響，並對可用的協變數進行調整。

結果顯示患者中位年齡為66歲(IQR：59-75)，其中84.7%為男性。中位隨訪時間為48個月。當分別測試每個風險組的治療效果時，Nicholas Corsi等人發現，在中等風險組使用吉西他濱治療的6、24和36個月無複發率分別為93%、76%和73%，而生理鹽水組分別為80%、58%和53%(圖2)。這種生存差異在多變數分析中得到證實，其中使用吉西他濱治療的中風險組患者有更低的復發風險(危險度比：0.48，95%CI：30-76%，p<0.001)。另外並沒有注意到低危組(p=0.9)和高危組(p=0.6)]患者無復發生存率的差異。

4、點評

目前膀胱灌注預防膀胱癌術後復發的藥物很多，常用的主要有兩類：

一類是抗腫瘤化療藥物，如絲裂黴素、多柔比星等；

另一類是免疫調節劑如卡介苗、干擾素等。

新的膀胱灌注藥物如吉西他濱分子量較大，區域性應用吸收入血少，全身不良反應小及其脂溶性高等特點，區域性應用更易滲入腫瘤細胞直接起到抗腫瘤作用，近來適應證也在不斷擴充套件。這篇摘要顯示術後立即使用吉西他濱膀胱灌注的主要有益影響是那些只有一個腫瘤且年齡>57歲的患者，而中風險患者佔總低級別NMIBC患者的53.7%，幾乎佔到了低級別NMIBC患者的一半。這也初步向我們闡釋了吉西他濱用於NMIBC膀胱灌注治療的潛力。