靶向蛋白降解療法（Targeted Protein Degradation, TPD）是一種新興的小分子製藥技術，旨在透過靶向降解致病蛋白來攻克疾病。隨著臨床前體內體外積極資料的披露及頭部企業的管線在臨床階段中展現出的良好安全性及有效性驗證，TPD在治療癌症、代謝以及炎性疾病等方面顯現出巨大潛力，愈發受業界矚目。
TPD藥物開啟小分子藥物第二春
在結構上，蛋白降解藥物是由三部分組成的雙特異小分子：E3泛素連線酶特異結合配體（E3 ligase binding ligand）、靶蛋白特異結合配體（POI ligand）及位於二者之間的連線子（linker）。蛋白降解藥物能給靶蛋白加上泛素標籤，使其被蛋白酶體識別，之後發生降解，最終有效降低靶蛋白水平，而不是單純的抑制。
與小分子藥物一樣，蛋白降解藥物分子具有良好的組織分佈和靶向能力，其獨特的事件驅動（event driven）的藥理學特性，使得分子設計不需要高親和力的結合口袋，有一定親和力的結合位點即可靶向降解，使得很多傳統藥物開發技術無法觸及的“不可成藥”的蛋白質（占人類所有蛋白質的 85%）成為新的藥物靶點。同時，蛋白降解藥物的催化劑本質可以持續誘導致病蛋白的快速、高效降解，大大增加了靶點蛋白耐藥性產生的壁壘。TPD藥物雖然有如上所述的諸多優勢和想象空間，但化合物設計也絕非輕而易舉，分子量大、不適合傳統的rule of five、口服性和PK等藥物設計最佳化的難點不少。但在口服性逐漸獲得穩定突破的現在，蛋白降解藥物成為了小分子藥物突圍的風口。
PROTAC作用機理
TPD賽道持續升溫，資本、大藥企紛紛入局
蛋白降解賽道的火熱起始於2019年底行業領頭羊Arvinas的ARV-110安全性和PK資料的披露，大大增強了行業對於這種新型成藥形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4這幾家元老級的蛋白降解藥物研發公司的陸續上市，及2020年底Arvinas的ARV-471的臨床有效性資料披露更是推波助瀾，將蛋白降解的熱潮推至頂峰。據不完全統計，截至2021年7月，已有近50億美元的一二級市場的投資湧入蛋白降解領域的各個生物技術公司。這還不包括各大國際大藥企和頭部TPD生物技術公司的廣泛合作，合作規模之大、深度及費用體量都凸顯了大藥企對此條賽道的期望程度之高，甚至品出一絲各大藥企擔心錯失未來一個重要藥物研發領域的意味。
國內的蛋白降解領域也緊跟國際的步伐，迎來了爆發式的發展。Cullgen、開拓藥業、海思科、百濟神州、恆瑞醫藥、海創藥業、、海和藥物、領泰生物、和徑醫藥、標新生物、諾誠健華、五元生物、美志醫藥、凌科藥業、嘉興優博、分迪科技、多域生物、同源康、萬春Seed，珃諾生物、康樸生物等，傳統制藥企業的佈局和新興生物技術公司的建立百花齊放。其中開拓藥業的AR蛋白降解劑、海思科的BTK蛋白降解劑、百濟的BTK蛋白降解劑均已進入臨床一期，國內蛋白降解領域跟進速度之快大有彎道超車的可能。
TPD分子批次進入臨床，研發新方向聚焦新E3連線酶
據不完全統計，目前全球有60多個基於PROTAC技術的研發管線，其中Arvinas推出的用於治療前列腺癌的AR靶向ARV-110 和用於治療乳腺癌的ER靶向 ARV-471均已進入臨床II期，而Nurix的BTK靶向NX-2127、Kymera的IRAK4靶向KT-474、C4的IKZF1/3靶向CFT7455和上述提到的國內三家的TPD管線亦進入臨床I期。據《Nature Reviews Drug Discovery》報道，預計到2021年底會有十多種蛋白降解藥物進入臨床試驗。
在開發針對不同靶點蛋白的POI端的結構之外，蛋白降解藥物的另一端E3連線酶及配體結構也愈發受到重視，行業內對於新的E3連線酶及配體的需求和關注度日漸提高。一方面源於目前tool box的匱乏，人體內600多種E3連線酶中用的比較多的只有CRBN和VHL等四種E3，還有專利等方面的考量；另一方面則更是避免蛋白降解藥物產生耐藥性和非特異性結合引發毒性的切實需求。AbbVie和Roche的科學家各自的研究都表明，長期高劑量的TPD藥物治療會導致E3連線酶端的耐藥突變產生。也有不少研究提示製藥需要考慮E3連線酶及配體本身非特異性結合產生意料外的毒性。Arvinas和Kymera已早早開始佈局新E3連線酶的篩選（如下），尤其是Kymera的E3 ligase Whole-Body Atlas平臺，體現出頭部公司的前瞻性。這方面國內目前做得比較紮實和領先的Cullgen公司，憑藉已有多年積累的、國際領先、系統化的新E3連線酶發現平臺，多個新E3連線酶及配體的管線佈局，首個全新E3的配體E3A已完成篩選，已獲得初步的蛋白降解分子的概念驗證。
同時，Cullgen也在積極推進多個候選蛋白降解劑的臨床前開發及臨床階段。憑藉強大的uSMITE(ubiquitin-mediated, Small Molecule-Induced Target Elimination technology)研發平臺，Cullgen的首個管線廣譜抗癌新藥CG001419TRK接近IND申報。
競爭愈發激烈，關注技術積累和平臺效應
Cullgen憑藉豐富的FIC管線及深度佈局的新E3發現平臺技術，可謂國內蛋白降解行業龍頭，目前正在推進上市前crossover輪次融資，計劃申報納斯達克上市。今年2月，Cullgen完成了5000萬美元的B輪融資，吸引了五家新投資人，領投方是醫療健康專業化基金本草資本。
本草資本也是國際蛋白降解領域第一梯隊公司C4 Therapeutics的投資方之一。據悉，早在蛋白降解賽道炙手可熱之前，專注全球FIC新藥的本草資本就已看到蛋白降解這一全新成藥形式的醫療價值，自2019年的蛋白降解學術會議上與C4接觸起，本草就開始進行蛋白降解行業的研究與梳理，並於2020年成為C4的投資人。這種從國外第一梯隊企業再投到國內龍頭的投資方式引起我們的關注，為此我們專門和本草進行了溝通。
對於投資Cullgen，本草資本合夥人顏士翔博士表示：“對C4的盡調及投資和投後作為公司董事會觀察員的持續關注，大大加深了我們對蛋白降解行業的理解，作為新型成藥模式，TPD化合物和傳統小分子藥物在設計和最佳化等很多方面不盡相同，需要時間和經驗的積累。Cullgen在這方面在國內處於領先地位，強勁的研發引擎賦能豐富的First-in-Class管線佈局，加之代表蛋白降解未來方向的新E3發現平臺已初成體系，我們相信Cullgen未來在國際蛋白降解領域將佔有一席之地。”
從C4和Cullgen的案例來看，早在TPD炙手可熱之前，本草資本就憑藉自身的專業敏感度和學習能力，敏銳的認識到該技術的革命性醫藥價值，密切關注國內外的相關研發動態，率先佈局了全球和中國的領先公司。
最後，我們期待TPD賽道不負眾望，能夠誕生更多有效藥物，造福人類健康。
