10 月 25 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：具核梭桿菌，ANGPTL4，ST11肺炎克雷伯菌，脆弱擬桿菌，RANBP1，BET蛋白，早發性轉移性結直腸癌，TLR4，癌症惡病質。 ​​

周學東+黃燦華：ANGPTL4促進具核梭桿菌在腫瘤內的定植

Cancer Research——[12.701]

① 具核梭桿菌感染導致ANGPTL4的表達上升；② 體內和體外實驗顯示，上調的ANGPTL4促進結直腸癌（CRC）細胞的糖攝取和糖酵解，這對於具核梭桿菌的定植是必需的；③ 具核梭桿菌感染的CRC細胞和病人腫瘤樣本中都觀察到H3K27乙醯化的整體增加，進而導致ANGPTL4的轉錄上調；④ 具核梭桿菌誘導腫瘤細胞發生代謝重程式設計，這對於其在CRC腫瘤內的富集和持續存在是必需的，或提供了干預具核梭桿菌相關CRC的潛在靶點。

【主編評語】

具核梭桿菌促進結直腸癌（CRC）的進展、轉移和化療抗藥性，但其如何在CRC腫瘤內定植尚不清楚。四川大學華西口腔醫院周學東、四川大學華西基礎醫學與法醫學院黃燦華與團隊在Cancer Research上發表文章，發現具核梭桿菌感染上調ANGPTL4，ANGPTL4促進CRC細胞的糖攝取和糖酵解，進而調控具核梭桿菌的定植。提示我們可將該軸作為聯合抑制具核梭桿菌和癌症進展的靶點。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

ANGPTL4-mediated promotion of glycolysis facilitates the colonization of Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer

2021-10-13, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2273

浙江大學團隊：揭示具核梭桿菌促進結直腸癌轉移的機制

Gut Microbes——[10.245]

① 結直腸癌（CRC）患者的糞便和腫瘤中富含具核梭桿菌（Fn），與轉移性結直腸癌I期患者相比，IV期病人中Fn有增加的趨勢；② Fn感染啟用腫瘤來源CCL20，CCL20不僅增加CRC的轉移，而且重程式設計腫瘤微環境；③ Fn透過CCL20的啟用促進巨噬細胞的浸潤，同時誘導M2的極化，增加CRC的轉移；④ 資料庫預測和熒光素酶活性鑑定揭示，miR-1322是一個可以直接與CCL20結合的候選的調控性micro-RNA；⑤ Fn感染可啟用CRC細胞中NF-κB訊號通路，減少miR-1322表達。

【主編評語】

結直腸癌（CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，與具核梭桿菌感染有關。浙江大學的陳淑潔、姒健敏和Tongyao Hou與團隊在Gut Microbes上發表文章，揭示了具核梭桿菌透過miR-1322/CCL20軸和M2極化，促進CRC轉移。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

promotes colorectal cancer metastasis through miR-1322/CCL20 axis and M2 polarization

2021-10-10, doi: 10.1080/19490976.2021.1980347

ST11肺炎克雷伯菌促進小鼠的結腸炎相關結直腸癌的發生發展

Gut Microbes——[10.245]

① 兩株ST11肺炎克雷伯菌——KPC160111和KPC160132可在AOM-DSS誘導的結腸炎相關結直腸癌小鼠模型的胃腸道中定殖，並加劇結直腸腫瘤的發生；② ST11肺炎克雷伯菌促進了不同亞腫瘤區域免疫細胞的聚集，尤其是促進腺瘤隱窩中CD163+ IL-10+ 巨噬細胞的積累和腹腔CD163+ 巨噬細胞的積聚；③ 機制上，ST11肺炎克雷伯菌可透過啟用STAT6-KLF4-IL10通路，以促進巨噬細胞的M2極化；④ 另外，ST11肺炎克雷伯菌可惡化AOM-DSS小鼠的腸道菌群失調。

【主編評語】

ST11是碳青黴烯耐藥性肺炎克雷伯菌的主要世系之一。Gut Microbes上發表的一項最新研究，發現ST11肺炎克雷伯菌可透過促進巨噬細胞的M2極化及其在腫瘤中的累積，以塑造免疫抑制性腫瘤微環境，從而促進AOM-DSS誘導的小鼠結腸炎相關結直腸癌的發生發展。（@szx）

【原文資訊】

Two ST11 Klebsiella pneumoniae strains exacerbate colorectal tumorigenesis in a colitis-associated mouse model

2021-10-04, doi: 10.1080/19490976.2021.1980348

國內團隊：移植脆弱擬桿菌或可限制結腸炎相關癌症進展

Cancer Letters——[8.679]

① 潰瘍性結腸炎（UC）和結腸炎相關癌症（CAC）患者的腸道菌群中脆弱擬桿菌的豐富度顯著降低；② 利用廣譜抗生素清除小鼠腸道菌群，將加劇結腸癌的發生，糞菌移植脆弱擬桿菌能夠減輕炎症驅動的結腸癌發生；③ 脆弱芽孢桿菌促進短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鈉的分泌，負調節NLRP3介導的炎症訊號通路，抑制巨噬細胞的啟用和促炎分子IL-18和IL-1β的分泌，降低腸道炎症反應，限制CAC的進展；④ 移植脆弱擬桿菌或可作為干預結腸癌發生的新策略。

【主編評語】

持續性潰瘍性結腸炎（UC）患者發生結腸炎相關癌症（CAC）的風險較高。南京醫科大學周春立和蘇州大學第一附屬醫院姚一舟與研究團隊，在Cancer Letters發表文章，發現UC和CAC患者的腸道菌群中，脆弱擬桿菌的豐富度顯著降低。而定植脆弱擬桿菌可改善慢性炎症引起的腸上皮損傷，並預防結腸腫瘤的發展。移植脆弱擬桿菌或可作為干預結腸癌發生的新策略。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Bacteroides fragilis restricts colitis-associated cancer via negative regulation of the NLRP3 axis

2021-10-08, doi: 10.1016/j.canlet.2021.10.002

癌症惡病質患者的腸道菌群及短鏈脂肪酸圖譜

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle——[12.91]

① 研究納入107名腫瘤患者及其家庭成員76人作為健康對照，定義6月內體重下降5%為惡病質；② 惡病質和非惡病質患者的微生物多樣性和群落結構相似，但腸球菌屬、乳桿菌屬、韋永氏球菌屬以及一種未知腸桿菌科在惡病質患者中差異性存在；③ 相對非惡病質患者，惡病質患者糞便乙酸（而非異丁酸和異戊酸）水平降低，糞便鈣保護素水平相似；④ 糞便乙酸濃度與體重減輕負相關，而糞鈣保護素水平與腸球菌屬、韋永氏球菌屬以及一種未知腸桿菌科正相關。

【主編評語】

癌症惡病質的特徵是能量失衡、肌肉和脂肪組織消耗、胰島素抵抗和全身炎症，對預後有嚴重的負面影響，因此惡病質是癌症治療領域的一個重大挑戰。Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle近期發表文章，首次探究了癌症惡病質患者的腸道菌群組成、鍛鍊脂肪酸和炎症狀態等，或為研究腸道菌群在癌症惡病質中的作用及其潛在治療應用提供參考。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Gut microbiota and short-chain fatty acid alterations in cachectic cancer patients

2021-10-05, doi: 10.1002/jcsm.12804

關曉儀+卞兆祥：TLR4是高脂飲食促進結直腸癌生長的關鍵調節因子

Cell Death and Disease——[8.469]

① 結直腸癌（CRC）模型小鼠的腫瘤組織中，高脂飲食（HFD）不僅增加腫瘤重量，而且增加棕櫚酸和TLR4的表達，使用對照飲食代替HFD則降低其表達；② 棕櫚酸以依賴於PU.1的方式調控TLR4表達，敲低PU.1或突變TLR4啟動子的PU.1結合位點都抑制棕櫚酸誘導的TLR4表達；③ HFD或棕櫚酸促進CRC生長，依賴於TLR4，而TLR4不會影響腫瘤浸潤免疫細胞圖譜；④ 敲低TLR4改變腫瘤組織的代謝酶譜，導致HFD增加的ATP產生和腫瘤生長效應完全消失。

【主編評語】

儘管高脂飲食（HFD）與結直腸癌（CRC）的發生有關，但介導癌症生長的關鍵訊號分子尚不清楚。香港浸會大學的關曉儀和卞兆祥與團隊在Cell Death and Disease發表文章，發現TLR4是HFD促進CRC生長的關鍵調節因子，其透過程式設計腫瘤的代謝，而不是影響腫瘤浸潤免疫細胞發揮作用。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Toll-like receptor 4 is a master regulator for colorectal cancer growth under high-fat diet by programming cancer metabolism

2021-08-12, doi: 10.1038/s41419-021-04076-x

南京醫科大學：RANBP1促進結直腸癌進展

Oncogene——[9.867]

① RANBP1在結直腸癌（CRC）中高表達，且與晚期病理分期和不良預後相關；② RANBP1促進CRC細胞增殖和侵襲，抑制CRC凋亡；③ RANBP1低表達透過減少miRNA前體的細胞核-質轉運下調hsa-miR-18a、hsa-miR-183、hsa-miR-106的水平，促進其在細胞核中的積累，減少成熟miRNA水平；④ RANBP1透過調控miRNA和Hippo通路，促進YAP的表達；⑤ YAP作為轉錄共因子與轉錄因子TEAD4協同啟用RANBP1的轉錄，即RANBP1透過與YAP形成正反饋環，促進CRC進展。

【主編評語】

南京醫科大學的袁小琴團隊在Oncogene發表文章，首次揭示RAN結合蛋白1（RANBP1）在結直腸癌中的生物學功能和作用機制，發現RANBP1或可用作結直腸癌的診斷分子和潛在治療靶點。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

RANBP1 promotes colorectal cancer progression by regulating pre-miRNA nuclear export via a positive feedback loop with YAP

2021-10-06, doi: 10.1038/s41388-021-02036-5

揭示BET蛋白降解抑制結直腸癌的機制

Oncogene——[9.867]

① BET蛋白的降解透過誘導細胞凋亡，強烈抑制結直腸癌（CRC）細胞生長；② BET的降解透過CHOP介導的轉錄啟用，誘導DR5表達，誘發CRC細胞的免疫原性死亡；③ DR5對於BET降解導致的細胞凋亡和化療敏感性是必需的；④ SPOP啟用型突變增強了DR5的誘導，增加BET降解，降低BET抑制的閾值；⑤ BET降解和抗PD-1聯用可引起顯著的抗腫瘤作用，其中DR5是必需的，同時聯用療法在小鼠中具有良好的耐受性，幾乎可以根除同源腫瘤。

【主編評語】

BET家族蛋白是表觀遺傳閱讀器，透過控制癌基因如c-Myc的表達在腫瘤發生中發揮關鍵作用。靶向BET家族蛋白是一種很有前景的抗癌策略，但癌細胞對BET抑制劑響應的分子機理尚不清楚。Oncogene近期發表的文章，發現BET降解可誘導DR5介導的免疫原性死亡，抑制CRC進展，增強免疫檢查點治療效果。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

BET protein degradation triggers DR5-mediated immunogenic cell death to suppress colorectal cancer and potentiate immune checkpoint blockade

2021-10-06, doi: 10.1038/s41388-021-02041-8

早發性和晚發性轉移性結直腸癌的生存期類似

Journal of the National Cancer Institute——[12.589]

① 納入2326例轉移性結直腸癌（mCRC）患者，其中512例年齡<50歲，分成早發組和晚發組，中位年齡分別為44.3和62.5歲，接受一線化療和生物製劑治療；② 早發組和晚發組病人的總體生存率沒有統計學差異，分別是27.07和26.12個月；③ 早發組和晚發組病人的無疾病進展生存期沒有統計學差異，分別是10.87和10.55個月；④ 小於35歲的病人總體生存期最短，中位生存期為21.95個月，而晚發組病人的中位生存期為26.12個月。

【主編評語】

Journal of the National Cancer Institute近期發表的文章，對早發性（發病年齡<50歲）和晚發性（發病年齡>50歲）的轉移性結直腸癌病人接受一線化療和生物製劑治療後的生存狀態進行調查，發現兩組的總體生存期和無疾病進展生存期沒有顯著的差異。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Survival in Young-Onset Metastatic Colorectal Cancer: Findings from Cancer and Leukemia Group B (Alliance)/SWOG 80405

2021-10-12, doi: 10.1093/jnci/djab200

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