腎功能損傷（簡稱RI）是多發性骨髓瘤常見的併發症之一（多發性骨髓瘤患者常見CRAB症狀［血鈣增高（calcium elevation），腎功能損害（renal insufficiency），貧血（anemia），骨病（bonedisease）］），合併腎損MM患者中位生存期短，臨床中需要快速起效藥物控制MM，抑制輕鏈分泌，逆轉腎臟損傷，改善患者預後。那麼合併腎臟損傷的患者都有哪些藥物可以選擇呢？
一，MM腎功能損傷定義
根據Durie-Salmon（DS）分期體系MM腎功能損傷（Renal inpairment ，RI）的定義為：
- 腎功能正常[血清肌酐水平<177 μmol/L（2.0 mg/dl）
- 腎功能損傷[血清肌酐水平≥177 μmol/L（2.0 mg/dl）
二，主要發病機制—遊離輕鏈蛋白所致管型腎病
發病機制
所以這就是為什麼臨床中合併腎損病人更需要快速起效、抑制輕鏈分泌的藥物。《2017 年中國 MM 腎損傷診治指南》中指出腎損傷患者治療目標：對 MM 有效治療可降低血漿輕鏈濃度, 改善50%以上骨髓瘤腎衰竭患者的腎功能；獲得高質量的緩解, 延長患者的無疾病進展生存期。
三，除疾病進展, 腎功能損傷嚴重影響MM預後，是 MM 死亡的最主要原因之一
美國梅奧診所MM患者生存期分析
2013年發表在Leukemia雜誌的一篇文章分析了梅奧診所2003年-2010年多發性骨髓瘤患者生存情況，從圖中我們可以看到Group3診斷和治療後肌酐清除率均＜40ml/min的患者生存期最短，只有不到三年時間。除此之外另外一篇彙總MM患者死亡原因的文章指出除了疾病進展，腎功能損傷是MM患者第二大死亡原因。
四，多發性骨髓瘤合併腎功能損傷治療選擇
1，蛋白酶體抑制劑
- 硼替佐米
硼替佐米單藥治療復發/難治性MM患者APEX研究：
APEX研究
III 期 APEX 研究的亞組分析結果顯示：硼替佐米療效不受腎功能損傷的不良預後的影響，硼替佐米可以克服RI的不良預後。所以硼替佐米為基礎的治療方案仍是治療多發性骨髓瘤腎功能損傷的基石，是國內外指南推薦一線藥物。
國內外指南推薦
2，免疫調節劑
- 來那度胺
由多發性骨髓瘤大咖Meletios Dimopoulos牽頭的一項研究中納入了353位MM-009 以及 MM-010兩項三期研究中使用Rd方案的人群，進行RI分組觀察療效與預後，從圖中我們可以看到來那度胺聯合地塞米松能夠在大部分的RI患者中改善預後，在輕中度RI患者中效果更明顯，但需要謹慎的管理不良反應以及來那度胺劑量的調整。
不同腎功能組的療效
說明書中來那度胺關於腎功能不全患者的使用：
來那度胺說明書
- 泊馬度胺
泊馬度胺是最新一代免疫調節劑，在國內上市時間不到一年，它的說明書中明確指出中度腎損（30mL/min ≤ CrCL<60 mL/min）或者嚴重腎損不需要透析（15mL/min ≤ CrCL< 30mL/min）患者泊馬度胺無須調整劑量；透析患者在接受血液透析的當天，應在完成透析之後服用泊馬度胺，推薦的起始劑量是3mg/天。再來看看他的針對腎損傷患者的臨床研究：
MM-013 是一項多中心、開放標籤、非對照、 II 期試驗，81例患者分為三組：中度 RI（A組，腎小球濾過率，30 ~ < 45 mL/min/1.73 m2，n=33）；重度 RI（B 組，腎小球濾過率，< 30 mL/min/1.73 m 2，n=34 ）；需要血液透析的嚴重 RI（C組，n=14 ）。患者在第 1 天至第 21 天接受泊馬度胺 4 mg/d 和 LoDEX 20 或 40 mg，每週一次，以 28 天為週期。主要終點是總緩解率。
結果表明A、B和C組的ORR分別為39.4%、32.4%和14.3%；中位隨訪8.6個月，OS分別為16.4、11.8和5.2個月。僅在A組 (18.2%) 中觀察到完全腎臟反應，而且3/4 級血液學治療不良反應和泊馬度胺中斷治療導致的不良事件在 C 組發生更頻繁。泊馬度胺治療重度腎損害RRMM患者, ORR、OS均降低，而且需要密切監測不良反應。
3，CD38單抗
達雷妥尤單抗是靶向CD38的全人源IgG1單克隆抗體，與MM細胞CD38結合，親和力高；可透過多種作用機制誘導腫瘤細胞死亡，分子量：148kDa，主要透過內化作用，具有TMDD（藥物介導的靶點處置）特性,幾乎不透過肝酶及腎臟代謝。說明書中也明確表明：藥代動力學分析未觀察到各級腎功能損傷與腎功能正常患者的PK有差異，腎損傷患者無需調整劑量。我們先來看看達雷妥尤單抗治療MM合併腎損的研究——DARE研究：
DARE是一項前瞻性，開放性，多中心，Ⅱ期研究，研究共納入38例成人RRMM和重度RI患者，其中RRMM和嚴重RI被定義為eGFR <30 mL / min / 1.73m2或需要血液透析。此次分析包括35例患者，中位年齡為72歲，男性為77.1％，中位隨訪時間為5.5個月。
方案設計
2020年ASH更新接受達雷妥尤單抗與地塞米松聯用患者6個月無進展生存率為50％。ORR為45.7％，其中31.4％的患者達到了VGPR，PR為14.3％。腎臟緩解率為17%。透析患者中（n = 17），ORR為35.3％，在達到VGPR和PR的患者之間平均分配（17.6％），而且未觀察到新的安全性訊號。
無進展生存期和客觀緩解率
基於此除了硼替佐米為基礎的化療外，達雷妥尤單抗也進入各大指南對於嚴重腎損傷MM患者的推薦，比如2021NCCN指南和2021ESMO指南。
除此之外另一個CD38單抗Isatuximab在MM合併腎損患者中也有非常好的療效，由於此藥還未在國內獲批，今天就不展開介紹了。
當然除了今天介紹的這幾種主要藥物外，其他藥物也有一些研究表明針對腎臟損傷患者有一定療效，由於篇幅有限不再一一列舉。總之，蛋白酶體抑制劑安全性與有效率高，免疫調節劑在中重度腎功能不全的患者中藥物劑量需要有所調整，患者的腎功能情況也需要監控，在劑量調整的情況下對於RI患者IMIds也是有效的，而免疫治療時代達雷妥尤單抗快速起效可以為MM伴腎損患者帶來顯著生存獲益與腎臟緩解，是患者治療新選擇。
