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盛錫楠教授做客名醫功夫茶，分享尿路上皮癌藥物治療進展
尿路上皮癌（UC）是泌尿系統惡性腫瘤中的一種，其主要治療方法包括手術治療、藥物治療及放療。其中，晚期UC和轉移性尿路上皮癌（mUC）的藥物治療雖客觀緩解率（ORR）較好，但總生存期（OS）不長，因此一直是臨床的難點問題。
近年來，隨著免疫治療、靶向治療的發展，晚期UC和mUC藥物治療也發生了較大變化。
第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會在北京召開。在本次CSCO年會上。“醫學界腫瘤頻道”有幸邀請到了盛錫楠教授做客“名醫功夫茶”欄目，與我們分享關於UC藥物治療的前沿進展與臨床應用經驗。
晚期UC/mUC的藥物治療新進展
臨床上對於UC的藥物治療主要分為兩個方向，一個是術前和術後的輔助治療，尤其是新輔助化療方案；另一個則是針對晚期UC/mUC的化療。
過去幾十年裡，傳統的一線治療方案主要是進行以順鉑為主的全身治療，包括吉西他濱+順鉑（GC）方案、劑量增強型甲氨蝶呤+阿黴素+長春新鹼+順鉑（ddMVAC）方案等，具有一定的臨床獲益[1,2]，客觀緩解率（ORR）為40%左右，但是，mUC的5年總體生存率還是＜10%[3]。所以仍需要提升患者生存率的新藥物。
近幾年來， mUC的免疫治療、靶向治療發展迅速，給患者帶來了新曙光。
以PD-1和PD-L1抑制劑為主的免疫治療藥物已經成為化療效果不理想的患者不二選擇。對免疫治療比較敏感的人群來說，PD-1/PD-L1抑制劑的療效能持續兩年左右，生存獲益十分顯著。
遺憾的是，將近一半左右的病人是不能從免疫治療中獲益的。對於這部分人來說，FGFR靶向藥物或者ADC藥物也是不錯的選擇。
有臨床研究就證明接受FGFR靶向藥厄達替尼的治療後，ORR為40%[4]，基本達到了與鉑類藥物相似的水平。而ADC藥物能夠像導彈一樣對腫瘤病灶進行精確定位和殺傷，像維迪西妥單抗以腫瘤表面的HER2蛋白為靶點，其抗體具有HER2高親和力，能高效與之結合並進入癌細胞，有效殺死癌細胞。
ORR高達94.1%，ADC+PD-1抑制劑開啟UC藥物治療新方向？
在鉑類藥物和靶向藥物的ORR大多處於40%~50%的情況下，是否有新的治療方案能突破這個瓶頸呢？
由郭軍教授牽頭的一個臨床試驗取得了很好的進展，該試驗旨在評價PD-1抑制劑特瑞普利單抗聯合ADC藥物RC-48在區域性晚期或mUC患者中的抗腫瘤活性和安全性[5]。
在今年4月的ASCO會議上，盛教授已經做出過階段性的彙報，當時入組了17名患者。研究結果顯示，在17例至少接受過一次療效評估的患者中，特瑞普利單抗聯合RC-48治療的ORR高達94.1%[5]。且有2位患者達到了完全緩解（CR）。
圖1 該臨床試驗已經有兩位患者達到了CR
圖2 該臨床試驗病人腫瘤病灶的變化情況，可以看到減少程度普遍較高
該研究進一步增加了入組病例數。本次CSCO大會上，郭軍教授團隊彙報了近三十例的資料——ORR依然能維持在70%~80%。
盛教授指出，這一臨床試驗擴大入組人數後，療效仍達到較為理想的水平。如果能夠將治療人群擴大，或許能造福更多患者。目前這種嘗試是屬於探索性研究，有一定的侷限性，還需要更大規模的臨床研究去進一步驗證其療效。
“免靶”聯合方案，
安全性究竟如何？
根據臨床試驗結果，免疫治療聯合ADC藥物達到了較好的療效。但在安全性方面，聯合用藥是否會增加不良事件發生風險呢？
盛教授提到，目前常見的不良反應主要是乏力、食慾減退，同時也伴隨有一些實驗室檢查指標的變化，比如肝功能各項酶的指標升高。而使用該方案後發生的肝功能異常，有可能是免疫治療相關肝炎。此外，還有可能會產生免疫治療相關肺炎、腸炎等多器官的炎症。
因此，臨床試驗不光要驗證聯合治療的療效，也需要將目光放在藥物的安全性上。只有當藥物的安全性是可接受的，才能繼續開展2期、3期的臨床試驗。相反，如果藥物的安全性超過了我們可控範圍，說明這兩種藥物的組合方式還不夠理想。高有效率和低不良反應發生率才是一個理想的治療方案。
盛教授強調：“雖然PD-1抑制劑聯合ADC藥物有很好的應用前景，但是貿然去採取聯合治療，風險非常大。在考慮療效的同時，還應充分考慮可能出現的藥物聯用導致的不良事件。
並不是兩種方法聯用就能達到1+1=2甚至＞2的效果。聯合用藥方案若要在臨床實踐中進行嘗試，需要腫瘤醫生充分的評估和充足的經驗。否則，應該等到臨床試驗結果來驗證其有效性和安全性之後，再應用到臨床。“
“免靶”聯合何時可以推進到一線治療方案？
“免靶”聯合方案給晚期UC和mUC診療提供了新思路，其試驗資料也給人以希望。但免疫治療聯合ADC藥物何時能夠前移到晚期UC和mUC一線治療方案呢？
盛教授強調，目前無論是PD-1抑制劑也好，ADC藥物也好，目前都仍在二線治療方案裡。一線治療領域裡，鉑類藥物的地位在過去的三十年裡是不可撼動的。即使現在進入了免疫治療的時代，強調免疫治療跟化療聯合治療，但到最後也沒有動搖鉑類化療的地位。所以，一線治療方案仍然要按照標準的鉑類化療。
至於何時ADC藥物或其他藥物進入一線治療，需要進行隨機對照的臨床試驗，將鉑類藥物與ADC進行一對一的PK。如果ADC藥物療效顯著優於鉑類藥物，或許有希望進入一線治療推薦。如果兩種治療方案的差異性並不顯著，那對於晚期UC/mUC患者來說還是建議採取鉑類藥物治療。
UC藥物治療還應有哪些探索？
UC的藥物治療還有很多未滿足的需求。
盛教授提到：“雖然一線治療方案鉑類的客觀緩解率相對較高，但是很多患者都不能耐受鉑類的不良反應，尤其是消化道的不良反應。尋求耐受性較好的是研究者的探索的方向之一。
更重要的是，儘管UC的OS隨著藥物取得進步在不斷延長，但總體上與其他泌尿系統腫瘤，如腎癌和前列腺癌相比還存在一定的差距。晚期腎癌患者目前中位OS已經接近五年，而晚期的前列腺癌甚至接近六七年。但是晚期UC或mUC的中位OS只有一到兩年左右。我們也期待能夠出現顯著提高晚期UC和mUC患者OS、PFS，安全性好的藥物。”
專家簡介
盛錫楠教授
- 主任醫師、博士生導師
- 北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任
- 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
- CSCO青年專家委員會常委
- CSCO腎癌專家委員會秘書
- CSCO尿路上皮癌專家委員會常委
- 中國抗癌協會青年理事會常務理事
- 中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會腎癌學組委員
- 中華醫學會泌尿外科分化青委會腫瘤學組副組長
- 北京抗癌協會泌尿生殖腫瘤專委會青委會主任委員
- 北京醫學會腫瘤分會常委
參考文獻：
[1] Witjes JA, Lebret T, Comperat EM, et al. Updated 2016 EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer[J]. EuropeanUrology, 2017, 71(3):462-475.
[2] von der Maase H, Hansen SW, Robert JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase Ⅲ study[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(17):3068-3077.
[3] Roberts JT, von der Maase H, Sengelov L, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and metastatic bladder cancer[J]. Ann Oncol, 2006,17(Supl 5):118-122
[4] Necchi A, Siefker-Radtke AO, Loriot Y, et al. Erdafitinib(ERDA) in patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Subgroup analyses of long-term efficacy outcomes of a pivotal phase Ⅱ trial(BLC2001)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(Supl 4):S583-S583
[5] Abstract 4534, 2021 ASCO Annual meeting.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：燕浩
報道專家：盛錫楠
責任編輯：Sweet
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