近10年，美國透過505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發主力。與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監督管理局釋出了《化學藥品註冊分類改革工作方案》，對化學藥品註冊分類進行改革，將“新藥”分為1類新藥（創新藥）和2類新藥（改良型新藥）。
其中，改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進行最佳化，它的研發難度介於源頭創新藥和一般仿製藥之間。在仿製藥競爭越來越激烈，而全球新藥研發失敗率越來越高，開發新靶點的NME藥物越來越難的情況下，改良型新藥正在成為越來越多企業的優勢選擇。
2017-2021年CDE受理2類新藥數量（按受理號計） 資料來源：藥智資料
但這並不意味著成功開發改良型新藥是一件容易的事情。我國改良型新藥市場競爭格局如何？該如何立項？在改良型新藥現有智慧財產權保護力量不夠的情況下，我們在立項時怎麼建立智慧財產權保護策略？
9月18日－19日，專家雲集的“2021大健康產業高質量發展大會暨第六屆中國醫藥研發•創新峰會（PDI）”在重慶隆重召開。會上，在太極醫藥研究院副院長鄭飛鳴主持下，六位專家圍繞“改良型新藥研發關鍵技術探討”進行對話。
主 吃 人∶鄭飛鳴，太極醫藥研究院副院長
對話嘉賓∶（左二起）
張建祥：教授、陸軍軍醫大學藥學與檢驗醫學系藥劑學教研室教授、博士生導師
陳 洪：博士、成都苑東生物製藥股份有限公司副總經理、研發中心總經理
劉中衛：博士、康洲醫藥大資料研究院副院長
曹 原：重慶潤生藥業有限公司CEO
陳 彪：高階工程師、四川科倫藥業股份有限公司固體制劑總監、四川科倫安嶽分公司總工程師
劉 勇：博睿數科副總經理
從“follow”到創新，我們還需要考慮哪些問題？
張建祥教授指出：國內很多製劑“一直在follow ，但從未超越”。例如，乳酸類的輔料，雖然很早就已合成出來，但把它推向新型製劑領域，尤其緩控釋領域最早是由美國一些公司介入，然後歐洲、日本跟進。而國內往往是在國外有產品上市了，而且效益不錯，才會慢慢去跟進，慢好幾個節拍。
此外，原料也是需要考慮的一個問題，即便是大家熟知的藥用輔料，但在大規模生產、工藝控制、質量控制等方面也可能存在問題。另外，新制劑開發的成本也是企業要考慮的一個問題，如果成本過高，很多公司一般也不願意介入，導致我國新的製劑方面總是慢人一步。張建祥教授認為，“在如今國家大力鼓勵創新的時候，如果能有一些企業做原創性的製劑，尤其是基於新的製劑技術或者新的藥用輔料做一些工作，是一個不錯的方向。”
劉中衛博士認為，“改良型創新藥的本質特徵是一個同，一個異。所謂的“同”就是採取已經被證明了的部分，所謂的“異”就是差異化的決策。想要做到“異”，思維方式首先得不同。”“現在最多的一個問題是follow，為什麼會出現這種問題？一是大多數立項思維都是基於工業藥理學的思維，但是真正創新應該是從臨床源頭開始尋找差異化，因為我們的藥只是臨床解決方案的一部分。二是工業化體系問題，我國目前的工業化體系還不夠精良，很多地方沒有做精做透。隨著環境的改善，以及我們思維方式的改變，改良型創新藥的前進一定會變成我們最重要的醫藥創新方向。”
陳彪總監提出，改良型創新藥除開創新的因素以外，還與工程學、材料學等很多學科相關，同時可能還涉及到要同步開發工藝裝置。改良型創新制劑在工業化層面，我們要考慮跟企業的整體裝置、生產技術的關係。
此外，隨著集採不斷推進，企業不得不考慮成本問題。陳彪總監指出：“除非你是做別人沒有的，只要是別人也能做出來的東西，按照國家的政策都會進入集採。進入集採拼的就是成本、質量穩定性，在研發的時候就要考慮穩定生產的成本有沒有優勢。”
2類新藥如何立項，才能開發出優秀的產品？
從藥物研發廣義的角度，做改良型創新藥可以說是中國現階段一個比較好的選擇，因為大部分改良型創新藥是從藥學入手，而我國藥學研究處於較高水平 ，無論是原料藥還是製劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創新藥非常少，企業應該如何立項，找到好的專案？
陳洪博士認為，“我們做東西不在於多，在於精，根據一個產品可以開發出一系列產品。在505(b)(2)立項的時候，首先掂量掂量自己有什麼東西，自己的水平在哪裡，自己有哪些人才，以及需要怎麼做。根據自己的能力，找準一個點，做大、做深、做全，從一點做到一條線、一個面，把細分的領域、細分的技術、細分的平臺做好做尖就行了。 ”
“立項時，很多人完全是從市場的角度來考慮的”，劉勇總經理認為，“從臨床價值來考慮是一個非常好的點。改良型新藥開發要關注臨床優勢，包括更好的療效、安全性、依從性等。”
曹原總經理認為，創新經常是被動的創新，沒有壓力不會創新。他認為，做一個仿製藥未必比做505(b)(2)藥簡單，立項的一個核心是要去做差異化，需要根據不同的產品、不同的公司、不同的背景，作出不同的選擇。在某些市場仿製藥很難出來的時候，可以做差異化的改良型新藥；在別人只能做505(b)(2)新藥的時候，可以選擇做505（j）（即仿製藥）。核心的一點是選擇被仿的產品本來市場價值就很高。
改良型新藥如何築造智慧財產權保護城牆？
目前，我國改良型新藥尚處於起步階段，在法規上還有許多未完善的地方。例如，在老藥新用中，針對新適應症來講國家還缺乏一些相應的保護措施。在這種情況下，企業做改良型創新是否值得？應如何建立智慧財產權保護策略？
陳洪博士指出：在國外，如果做了臨床，有市場獨佔期來保護申請者的權益。在中國，新的專利法也有這方面的考量，這方面的制度還在慢慢完善，在向美國、歐盟等國家的制度看齊，以提升國內創新能力。當然，也可以採取一些其他措施來實現專利保護，例如，對於化合物專利已過期的老藥，可以做結構微改動，申請新專利等。
劉中衛博士認為，首先，由於我們在轉型期，法律法規有一個完善的過程，我們的立項要有前瞻性，如果發現了有價值的東西，不能說因為這個東西不完美就停在這裡。為什麼？因為立項考慮的是未來幾年要做的事，有時候必須得冒一點險。其次，還要看新適應症本身的價值，假如這個新的適應症不是透過查材料，而是透過臨床中發現的，也可以採取一些策略性方式來保障權益。
最後，鄭飛鳴院長總結道：“不管是創新藥還是改良型新藥，都是要以臨床價值為導向。不管是幾類藥，只要能解決臨床問題就是好藥。”
