治新冠將有國產特效藥，“疫苗+特效藥”齊頭並進的防治策略將成可能

來源：生命時報

□全球健康與傳染病研究中心主任 張林琦

□復旦大學基礎醫學院病原生物學系副教授 陳捷亮

□中日友好醫院呼吸與危重醫學科主任 曹 彬

本報記者 李珍玉

最近，福建的新冠疫情持續讓人擔心，人們在積極防疫的同時，也期待治療新冠肺炎的特效藥能早日成功上市。9月16日，清華大學醫學院長聘教授、全球健康與傳染病研究中心主任張林琦告訴《生命時報》記者一個振奮人心的訊息，我國科學家研製的一款新冠肺炎聯合抗體藥物已經進入臨床三期試驗階段，有望在今年年底申請上市。這意味著，“疫苗+新冠特效藥”齊頭並進的防治策略將成為可能，為我國乃至全球新冠疫情防控帶來曙光。

我國一款新冠特效藥即將研製成功

“去年新冠疫情剛暴發，我們就開始研究針對新冠病毒的藥物了。”張林琦說，因為疫情緊迫，去年春節，清華大學與深圳市第三人民醫院、騰盛博藥共同合作，透過創新機制全力推進BRII-196/BRII-198中和抗體雞尾酒聯合抗體藥物的研製，目前在國內已開展一期、二期臨床試驗，預計再等一個月左右，團隊將公佈臨床試驗結果。在各級政府部門協助下，中國工程院院士鍾南山等專家領隊，先後在廣東、深圳、瑞麗、昆明、南京、揚州、張家界、鄭州及莆田等區域性疫情散發點開展了臨床救治或研究，涉及患者的年齡均在18歲及以上，最大一位是92歲。收集醫院反饋的資訊顯示，這種聯合療法對德爾塔病毒變異株效果明顯。使用此聯合療法後，患者鼻咽部新冠病毒載量較治療前明顯下降，淋巴細胞計數較入院時平均回升，絕大多數感染者的胸片顯示，炎症反應明顯吸收甚至消失。

該藥物同時在美國、加拿大、巴西、阿根廷、南非、印度、菲律賓等國開展了二期、三期臨床試驗，全球接受這種抗體雞尾酒療法的患者已有約1300人。前不久，美國國立衛生研究院測試結果顯示，此藥使患者的住院率和死亡率降低了78%，效果令人振奮。

“這個藥物選取了兩個靶點，透過識別病毒表面蛋白來阻斷病毒與細胞受體的結合。中和抗體來源於新冠康復患者，所以藥物副作用非常低。”張林琦說，該藥的特點為“三多一長”：藥物採用全球多地區、多人種、多突變株測試，對目前國際流行的重要突變毒株，如阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等都具有非常強的中和能力;藥物是長效藥，一支藥的抗體可維持兩三個月。此外，該藥物入組和實施條件更苛刻，患者出現症狀10天仍可入組治療，國外同類藥物入組條件多為3~7天，保護效力與國外產品相當。我們臨床已驗證該藥廣譜性和有效性優於國外同類產品。”

張林琦說：“這個專案得到了國務院、科技部、國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局等部門的全力支援，今年7月在國內開始了大規模二期臨床試驗。我們希望今年年底在我國和美國分別申請緊急使用權。如果順利，該藥物將成為阻斷全球新冠疫情發展的一個非常重要的突破口。”

全球都在研發特效藥

很多科學家都認為，“疫苗預防+藥物治療”是新冠疫情防治最佳的醫學干預組合，也因此，各國都在盡全力研發治療新冠肺炎的特效藥。

近日，世衛組織啟動了在新一階段尋找新冠治療藥物的專案——“團結試驗+”，一些研究團隊公佈了最新研發進展。此前，一些抗體類藥物已在美國、英國、日本等國陸續獲批上市或獲得緊急使用權，用於新冠肺炎治療。法國《世界報》稱，到今年年底前，預計全球還會有多款新冠特效藥問世。

教育部/衛健委醫學分子病毒學重點實驗室課題組長、復旦大學基礎醫學院病原生物學系副教授陳捷亮說，治療疾病包括對症治療和對因治療。針對新冠肺炎的藥物研發主要是對因治療，從成因上阻斷或消減其致病性，由此減輕疾病和縮短病程。藥物主要有大分子藥物和小分子化學藥物兩類。

全球研發進展較快的是生物大分子藥物，主要為抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯合使用的“抗體雞尾酒療法”。其主要目的在於，一方面中和病毒，使病毒無法侵入人體細胞;另一方面抑制免疫系統過度反應，一些抗體會專門針對導致發生炎症的因子，比如白介素6等。抗體大分子藥物的優點是發展較快，已形成較成熟的研發流程;缺點是結構較複雜，製備和運輸儲存成本較昂貴，滲透性較差，用藥方式以靜脈注射為主。小分子藥物可針對病毒入侵環節和複製等環節，包括聚合酶抑制劑和蛋白酶抑制劑等，其結構相對簡單，可口服，能滲透進受感染細胞發揮作用，價格相對便宜，但研發週期長，通常要幾年甚至十幾年，目前還沒有此類藥物進入臨床試驗階段。

截至目前，美國已有3款針對新冠的大分子抗體類藥物獲得美國食品和藥物管理局緊急使用權，用於早期新冠患者的治療：美國維爾生物科技公司和英國葛蘭素史克公司聯合研發的單抗、美國禮來公司研發的單抗以及美國再生元公司的“抗體雞尾酒療法”REGEN-COV。美國前總統特朗普去年10月感染新冠肺炎後很快康復，就是使用了再生元公司多克隆抗體雞尾酒藥物。但該藥價格昂貴，三天花費十幾萬美元，讓普通患者望而卻步。

其他國家的大分子藥物研發包括：以色列科學家開發的新冠新藥EXO-CD24，臨床試驗顯示，參與試驗的重症患者中，超過90%的人在5天內治癒出院，但試驗樣本量小，有待進一步驗證。由中國科學技術大學提出的臨床“託珠單抗+常規治療”免疫治療方案，已於1月獲得英國國民保健制度授權，作為新冠重症患者用藥。8月底，國藥集團中國生物研製的靜注COVID-19人免疫球蛋白(pH4)獲批開展臨床試驗，它是全球首款採用新冠滅活疫苗免疫後血漿製備的新冠特異性大分子藥物。

9月14日，國家呼吸醫學中心常務副主任、中日友好醫院呼吸與危重醫學科主任曹彬在中國醫學科學院青年科技論壇上介紹，世界各國在小分子藥物研發方面，目前新冠肺炎的潛在治療靶點和在研藥物主要有四大類：阻止病毒入侵細胞類，如羥氯喹、抗雄激素藥物、阿比多爾;抑制病毒複製類，如瑞德西韋、Molnupiravir、PF-07321332、法匹拉韋;針對免疫調節類，如糖皮質激素、JAK抑制劑、秋水仙鹼;其他類，如伊馬替尼、非諾貝特、千金藤素。根據各國研究彙總，小分子藥物多在初期研究階段。糖皮質激素確定有效，其最先由我國科學家發現並提出。此外，很可能有效的還有巴瑞替尼、Molnupiravir等;可能有效的包括PF-07321332、秋水仙鹼等。目前，世衛組織指南推薦的小分子藥物僅為糖皮質激素，小劑量、短療程糖皮質激素成為新冠肺炎重症患者的標準治療手段之一。美國國立衛生研究院的指南在部分人群中推薦了巴瑞替尼和瑞德西韋。據《紐約時報》統計，自疫情暴發後，全球約有24種被廣泛研討的新冠藥物或療法，僅少數被正式獲批上市，大多數效果仍不明確。比如曾被看好的羥氯喹效果甚微，瑞德西韋還存爭議，科學界仍在拓展研究。

疫苗+特效藥要齊頭並進

去年新冠疫情嚴重時期，我國採用中西醫結合的方法進行對症治療為主，有效降低了新冠肺炎的病死率。張林琦說：“如果有特效藥參與治療或預防，對於遏制新冠病毒傳播、大規模人群感染、危重患者超負荷、公共醫療資源擠兌等非常重要。”他舉例說，抗體藥物只要給患者用上，立刻會增加免疫力，效果立竿見影，對於注射疫苗效果不好或者已經感染病毒的患者是福音。而且，抗體雞尾酒藥物活性很強，對可能密切接觸高危人群的人士，比如醫務工作者、海關口岸工作人員，也有很好的預防補充作用。

陳捷亮也指出，“上醫治未病”，疫苗主要作用是預防感染和降低重症率，但難免“百密一疏”，此外還有特殊群體，比如免疫缺陷者、器官移植者等，所以疫苗不能起100%的保護效果。一旦有了藥物，就多了一個武器。疫苗和特效藥的互補性很強，二者應該齊頭並進。

歷史上，病毒性傳染病透過特效藥得到遏制已有先例。比如治療乙肝的病毒聚合酶抑制劑和治療艾滋病的“雞尾酒療法”，雖然不能清除病毒，但是可以透過長期服藥控制疾病進展。瑞德西韋起初是針對埃博拉病毒而研發，後來發現對新冠病毒也有一定效果，可以“老藥新用”，加快研發速度。治療流感的特效藥是奧司他韋，可阻止病毒的分泌，也為機體免疫系統爭取了消滅它的時間。

但是，大部分病毒還沒有特效藥。陳捷亮說，病毒十分狡猾，其繁殖主要利用人自身的細胞，就像“拎包入住”，利用房間已有的家電裝置“複製”自己，當藥物抑制病毒時，有可能誤傷人體細胞，所以藥物副作用較大是研發抗病毒特效藥的一個難點。另外，目前研究病毒的模型還比較少，病毒還在不斷變異，因此在用藥過程中，更傾向聯合使用抗體，即使一個位點突變了，針對其他位點的抗體依然有效，這就是雞尾酒療法的一個理論基礎。此外，藥物研發的高額成本也是難題。

張林琦說，有的發達國家在進行特效藥儲備的工作，我國也應為一線醫療部門、新冠疫情防控部門及其他可能接觸感染者的高危部門，提前做好新冠藥物採購和儲備工作，把好鋼用在刀刃上。在價格方面，國外同類藥物價格在2000~3000美元一支，我國藥物在研製過程中，從劑量、成本等環節都考慮了成本降低。不過，未來藥物商業化還需企業、藥監部門等多方努力。陳捷亮提醒，現階段民眾還是要做好預防，積極參加疫苗接種，做好非藥物干預，防疫堅持不能放鬆。

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