每一種心血管藥物都有著自身獨特的研發歷史，有一些本來是心血管藥物，但是在臨床應用過程中觀察到了非心血管系統的作用，有些藥物本身不是心血管藥物，但在應用過程中發現了其心血管作用。今天我們和大家梳理一下那些“跑偏了”的心血管藥物。
作者：Myo Yun Jung 北京美萊漾格醫療美容醫院，非手術中心
南京 首都醫科大學附屬北京天壇醫院，心臟與大血管病中心
本文為作者投稿，未經授權請勿轉載。
01 能治脫髮的降壓藥——米諾地爾
作為一種鉀離子通道阻滯劑，米諾地爾最初是用來治療潰瘍的藥物，後期動物實驗發現米諾地爾治療潰瘍的效果並不好，反而其舒張血管的效果得到了大家的關注。1968年米諾地爾作為一種口服降壓藥物開始臨床試驗，1970年左右米諾地爾口服制劑批准用於降壓治療。
之後，臨床醫生意外發現脫髮患者使用米諾地爾後出現毛髮增多。1984年底一項納入2200多名受試者的多中心臨床研究結果提示，米諾地爾具有很好的增發作用。1986年含有2%米諾地爾的洗劑上市，1993年含有5%米諾地爾的洗劑上市[1]。
米諾地爾是哌啶嘧啶的衍生物，可以啟用外周動脈平滑肌細胞上面的鉀離子通道，這種鉀離子通道的啟用對於細胞生長有著重要的作用，能夠促進細胞進入G1期，動物實驗也證明了米諾地爾能夠透過增加DNA的合成進而促進細胞的生長[2]。其次，米諾地爾能夠縮短毛囊細胞的休止期時間，增加毛髮生長週期時間進而促進毛髮的生長[3]。再者米諾地爾還可以促進真皮乳頭細胞內血管內皮生長因子（VEGF）的表達，提示其具有改善毛囊周圍血管生成的作用[4]。最後，米諾地爾還能夠透過促進前列腺素E2的生成來促進毛囊的生長同時延長生髮週期時間[5]。
02 神奇的藍色小藥丸——西地那非
西地那非又被稱為藍色小藥丸，是目前治療男性性功能障礙的藥物之一，但是你知道西地那非最初是用於治療心臟病的藥物嗎？
西地那非是磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制劑，PDE5在體內能夠水解環磷酸鳥苷（cGMP），而cGMP是一氧化氮（NO）訊號傳導通路中的一個關鍵分子，cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）磷酸化後會引起肌肉的舒張反應。因此，PDE5抑制劑可以抑制cGMP的水解進而以NO依賴的方式引起血管平滑肌的舒張[6]。
基於上述原理，科學家為了治療缺血性心臟病而研發了西地那非，但是在臨床試驗過程中研究人員發現該藥物存在一種獨特的“不良反應”——陰莖勃起。由於當時治療男性勃起功能障礙的手段有限，西地那非的這個“不良反應”迅速被當做主要關注方向進行研究。隨著一項包括3000名受試者的隨機對照臨床研究的結果釋出，1998年FDA正式批准了西地那非用於治療男性性功能障礙的上市許可。
西地拉非啟用鳥苷酸環化酶，會促進三磷酸腺苷（GTP）到cGMP的轉化，使得cGMP的濃度增加，進而透過降低細胞內Ca2+濃度造成平滑肌的舒張[7]。由於陰莖是人體內表達PDE5最多的器官，西地拉非之類的藥物透過增加cGMP濃度來促進海綿體平滑肌的舒張，進而有助於性功能障礙的治療[8]
03 老藥新用——阿司匹林預防和治療癌症
毫無疑問，在心腦血管疾病治療領域，阿司匹林是元老級的治療藥物之一。可是你知道近年來的多項研究發現阿司匹林在癌症的預防和治療方面也有著重要的臨床價值嗎？
實際上，阿司匹林在癌症預防和治療領域的研究已經進行了十餘年。阿司匹林的抗癌作用最初是在結腸癌患者中發現的，研究發現服用低劑量阿司匹林超過10年可以減少35%結腸癌的發生率，同時減少40%因為結腸癌的死亡率[9]。近年來多項研究提示阿司匹林在胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及其他癌症中均有著一定程度的抗癌效果[10-14]。甚至有研究發現阿司匹林能夠延長接受放化療治療的癌症患者的生存時間[15]。
目前認為，阿司匹林的抗癌作用機制比較複雜。作為一種抗血小板藥物，阿司匹林的抗癌效果並沒有在其他抗血小板藥物中發現[16]，目前認為阿司匹林可以透過抗血小板作用發揮抑制腫瘤的生成和轉移的作用，此外阿司匹林能夠逆轉腫瘤細胞能量代謝重程式設計、調節多種免疫細胞表達，甚至可以與mTOR、RAS、WNT等多種腫瘤細胞分子代謝通路相互作用進而達到表觀遺傳學上的腫瘤抑制治療作用[17-19]。
04 意想不到的發現——替格瑞洛的抗感染作用
替格瑞洛是一種抗血小板藥物，其透過抑制血小板P2Y12受體發揮抗血小板作用[20]。
PLATO研究結果提示，替格瑞洛在降低急性冠脈綜合徵患者主要不良心血管事件方面優於氯吡格雷，事後分析發現PLATO研究中使用替格瑞洛的患者發生感染相關死亡的風險降低[21]。
XANTHIPPE研究旨在評估替格瑞洛對於肺炎患者血栓炎性因子的影響，結果發現替格瑞洛能夠改善肺炎患者的肺功能，改善患者的預後[22]。
一項動物試驗結果發現，替格瑞洛濃度達到20-40 μg/mL的時候就能夠達到抑制肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等多種革蘭氏陽性桿菌細菌生長的作用，值得注意的是在革蘭氏陰性桿菌中沒有類似的效果[23]。目前我們常規服用替格瑞洛90mg一天兩次，在這種情況下人體血藥濃度為0.75 μg/mL，雖然遠遠達不到體外實驗的濃度，但是替格瑞洛仍然可能透過區域性的血小板依賴的藥物聚集進而達到抗細菌的作用。多重耐藥細菌感染是抗感染領域的一個難題，該研究結果提示，替格瑞洛可能作為一種新型的抗菌藥物來發揮其非心血管領域的治療效果。
05 新冠肺炎治療新秀——他汀多效性的另一體現
他汀類藥物也是治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的基本藥物之一，他汀類藥物獲益最主要的作用機制是透過抑制肝臟膽固醇合成，降低低密度脂蛋白膽固醇[24]。他汀降脂作用以外的心血管保護作用被稱為“他汀多效性”，一般認為他汀多效性包括抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能等[25]。臨床研究發現他汀能夠減少靜脈血栓栓塞的風險，同時能夠降低體內C反應蛋白的水平，另外雖然多項臨床試驗均為陰性結果，但他汀在急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）的治療中可能仍有著一定的作用[26-28]。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種強傳染性的呼吸系統疾病，但是近期的研究發現COVID-19會導致血栓栓塞風險增加、體內炎症反應程度增加，COVID-19危重症患者發生ARDS的比例很高[29]。基於他汀多效性的前期研究，多項研究評估了他汀治療與COVID-19患者預後的關係，大部分研究結果提示，他汀治療可改善患者的預後[30-32]。
結語
每種藥物均有其自身的特點，療效也可能多樣化，作為臨床醫生我們多觀察多總結，有可能會開啟另外一番天地，讓每一種藥物的作用發揮更大。
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