在有害條件下保護細胞成分的能力，如暴露於化學毒物、有害輻射或過熱，對生物體的生存能力至關重要。在這樣的環境中，包括內質網的未摺疊蛋白反應（UPRER）在內，一些應激反應途徑已經進化以減輕損傷和增加細胞適應性。UPRER透過促進蛋白質組完整性和脂質穩態，同時防止受損蛋白質和蛋白質聚集體的積累，起到關鍵的保護作用。與其他應激反應一樣，在衰老過程中，其表達能力明顯下降。這使得衰老動物的蛋白質組容易受到失調和功能障礙的影響，進而導致加速衰老過程。多細胞生物面臨著跨多種組織和細胞型別協調有效應激反應的額外挑戰。神經元中UPRER的特異性啟用已被證明透過誘導外周的UPRER啟用來增加內質網應激耐受性和壽命。前期研究推測釋放的神經遞質和/或生物胺透過內啡肽酶IRE-1觸發腸道xbp-1剪接，隨後透過細胞非自主機制啟用UPRER。尚未確定的是，應激的5-羥色胺能和多巴胺能訊號如何適應線蟲神經生物學的更廣泛背景。雖然血清素和多巴胺是UPRER細胞非自主通訊所必需的，但尚不清楚它們的內源性通訊是否依賴於其他神經遞質的釋放。事實上，其他神經細胞型別也與線蟲UPRER的外周通訊有關。最新研究證明參與酪胺通訊的RIM和RIC神經元中xbp-1s的表達已被證明可誘導腸道UPRER啟用和改變攝食行為。神經膠質細胞也與腸誘導UPRER有關：四個星形膠質細胞樣神經膠質細胞子集中xbp-1s的過度表達增加了壽命和機體對內質網應激的抵抗力，這表明神經細胞不是唯一對非自主性應激具有重要作用的細胞。
來自美國加州大學的Ryo Higuchi-Sanabria團隊認為對參與細胞非自主UPRER傳遞的複雜神經迴路和細胞機制進行進一步的描述和定位是非常重要的。神經元或神經膠質細胞是否直接獨立地將訊號傳遞給外周，或者是否有協調一致的努力？哪些神經亞型對內質網應激的感知是重要的？此外，參與介導外周溶酶體變化的神經元亞型尚未確定。是否涉及5-羥色胺能、多巴胺能或酪胺能神經元，或是否仍存在對啟動溶酶體反應至關重要的未知神經元亞群？ 除了繪製與啟動壓力傳遞有關的神經迴路之外，還需要進一步的工作來確定外周細胞究竟是如何接收和響應這些訊號的。雖然酪胺能受體已經在腸道中被直接識別，但是血清素或多巴胺訊號是直接被外周組織接收還是透過其他細胞型別傳遞還不清楚。儘管轉錄因子XBP-1s在兩種反應中共享，但同樣的組織—腸—如何以不同的方式對來自5-羥色胺能神經元和多巴胺能神經元的訊號作出反應，這是一個有趣的問題。最後，應該指出的是，在某些情況下，UPRER的過度啟用可能是有害的，而細胞如何識別這種情況並區分有益和有害的應激反應尚不清楚。一個持續的挑戰是如何將這些不同的訊號傳遞模式整合到一個單一的、有凝聚力的組織應激反應協調模式中，而這些模式尚待確定。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2022年 2 月 2 期發表。
文章來源：Homentcovschi S, Higuchi-Sanabria R (2022) A neuron’s ambrosia: non-autonomous unfolded protein response of the endoplasmic reticulum promotes lifespan. Neural Regen Res 17(2):309-310.
