近年來，生物節律被證明與人類的健康息息相關，受到了越來越多科研人員的重視，2017年諾貝爾生理學或醫學獎還授予了生物節律開創性的工作。除了人們熟知的晝夜節律（週期約24小時），生物體內所展現的其他有節奏的規律性變化都可以被統稱為生物節律，例如：神經元的動作電位、基因-蛋白轉錄翻譯過程、維持生命的心跳等。生物節律的頻率和振幅作為兩個重要的物理量分別決定了上游訊號的特徵和強度，並進一步影響下游活動。因此，由於各種原因所導致的不正常的頻率或振幅會造成節律紊亂進而引起各種生理疾病，如睡眠障礙、二型糖尿病、肥胖等。所以，如何精確調控生物節律的頻率和振幅使其恢復正常成為了一個重要的科學問題。早期，就有學者透過大規模計算，開創性地研究了頻率和振幅可調性與節律系統反饋迴路模式之間的聯絡；近期，也有學者提出了一些生物學上可行的頻率振幅控制器，透過計算也給出了驗證。但是，有關生物節律頻率和振幅的調控尚缺少系統性、普適性的理論進展，更為重要的是，仍然缺少一種基於數學理論的計算方法用於提前設計能夠在複雜時空系統精確調節頻率振幅的控制器。
10月8日，《自然-通訊》（Nature Communications）線上發表了復旦大學數學科學學院秦伯韡博士、趙磊博士和林偉教授的研究論文（Research Article）《生物振盪系統的調頻調幅控制器及最優能量實現》（“A frequency-amplitude coordinator and its optimal energy consumption for biological oscillators”）。該成果系統性地用嚴格的數學理論和普適的計算方法準確地設計了可用於調節時空生物振盪器內在頻率和振幅的控制器。該方法可以普適性地應用於不同尺度帶有擴散現象的生物節律模型，實現頻率振幅的可算可控。該成果也將有關生物振盪系統頻率振幅調製的早期理論成果成功推至“時空複雜系統”之中。
研究人員針對基因調控網路抽象時空模型，利用米氏調節（Michaelis-Menten regulation）實現了對蛋白表達水平的調控。在該模型中，一旦蛋白濃度超過某一閾值便會進入“癌症區”。利用精準設計的控制器可以使蛋白濃度緩慢降低至正常水平（圖1）。
圖 1 抽象基因-蛋白互作時空模型中的振幅調控。
隨後，研究人員運用動力系統理論闡明瞭為何這樣的控制方法可以有效調節頻率和振幅，同時給出了詳細的計算方法。對於所研究的由分岔所產生的節律振盪，研究人員利用了米氏函式的線性區域對生物振盪器的內蘊線性作用進行了擾動，這樣的擾動可以對頻率和振幅產生較為可觀的變化。而運用中心流形、規範型理論，能夠透過嚴格的計算過程揭示擾動強度和頻率振幅變化量之間的關係（圖2）。
圖 2 透過動力學理論實現頻率和振幅資訊的提取。
運用這類方法，研究人員也實現了對時空神經元模型（FitzHugh-Nagumo）的頻率調節，驗證了該方法的普適性（圖3）。之後，研究人員進一步揭示了控制器所遵循的一般規律：頻率-振幅調節器是對內蘊線性作用的一種擾動，而這樣的擾動只會同時加強或減弱內蘊作用（圖4）。因此，所設計的控制器可以被視為是一種放大器或阻尼器。最後，研究人員還考慮了控制器的能量消耗，並能夠以此為依據挑選出最優的控制器。
圖 3 神經元模型中的頻率調節。
圖 4 研究所設計控制器的一般規律。
該工作中，研究人員將生物科學問題與應用數學方法緊密結合，提出了一種可行的研究方法，可以為生物節律調頻調幅的實驗性研究提供理論支撐，有望加速這一方向的後續發展。復旦大學數學科學學院博士後秦伯韡是該工作的第一作者，秦伯韡、林偉是該工作的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金委、教育部腦科學前沿科學中心、科技部重點研發專案、上海市市級科技重大專項、中國博士後基金委等支援。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26182-2
來 源 數學科學學院
編 輯 徐佳徽
責 編 李斯嘉
