自2021年10月4日諾貝爾生理學或醫學獎公佈之日開始，作者在本人頭條號《奇雲空間》連續發表了多篇有關2021年諾貝爾生理學或醫學獎的解讀文章。其中包括：
奇雲：《2021年諾貝爾生理學或醫學獎深度解讀》，（←點選瀏覽）
奇雲：《我們如何感知世界？——2021年諾貝爾生理學或醫學獎解讀》（連載一），（←點選瀏覽）
奇雲：《我們如何感知世界？——2021年諾貝爾生理學或醫學獎解讀》（連載二）。（←點選瀏覽）
這幾篇文章向讀者朋友們介紹了兩位諾獎得主的成果和生平，並對獲獎成果進行了深度挖掘和通俗解讀。
本期是《我們如何感知世界？——2021年諾貝爾生理學或醫學獎解讀》（連載三），主題是：獲獎者阿登·帕塔普蒂安與機械力感知受體離子通道的發現。
另外，作者多年來一直關注諾貝爾獎，對諾貝爾生理學或醫學獎更是格外關注，有大量的解讀文章在報刊和網路上發表。去年，作者在本人的頭條號《奇雲空間》連續用10篇文章深度解讀2020年諾貝爾生理學或醫學獎，有興趣的朋友可以點選下面的連結瀏覽：
奇雲：《2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽》（第1-10期導讀）（點選瀏覽）
本期關鍵詞：2021年諾貝爾生理學或醫學獎，阿登·帕塔普蒂安，大衛·朱利葉斯，離子通道，感受，受體，機械力，TRPV1，PIEZO1，TRPM8，PIEZO2。
五、阿登·帕塔普蒂安與機械力感知受體離子通道的發現
（一）TRPV1的發現是一個重大突破
在上一期我們已經介紹，2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主大衛·朱利葉斯（David Julius）教授最主要成果之一是使用來自辣椒的辣椒素來識別“溫度感應受體”，發現了溫度感應受體之一的辣椒素受體——TRPV1。
當朱利葉斯教授研究這種蛋白質對熱的反應能力時，他發現這種受體是離子通道，在感覺疼痛的溫度下會被啟用。
瞬態受體電位通道TRP （Transient receptor potential）是一類細胞通道蛋白。首先在果蠅感光細胞中發現，攜帶trp突變使細胞不能對持續光刺激產生反應，只能產生瞬時電位。
TRP在多個組織中表達，根據表達細胞型別不同，在經受不同刺激後，通道開放使陽離子如鈣離子流入細胞，改變影響細胞的狀態。
2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主大衛·朱利葉斯（David Julius）教授
TRP家族可分為如下多個亞族：
TRPC (canonical),
TRPM (melastatin),
TRPV (vanilloid),
TRPA (ankyrin),
TRPP (polycystin),
TRPML (mucolipin)。
大多數TRP通道位於細胞質膜，有部分通道蛋白可位於細胞器內吞體和溶酶體膜上發揮功能，如TRPML亞族蛋白。
TRPV1是指“瞬態受體電位陽離子通道，子類V，成員1”（transient receptor potential cation channel,subfamily V,member 1），該通道是一個蛋白質，在人類基因中由TRPV1基因所編碼。這一通道屬於一種離子通道，是瞬態受體電位族中的一員，屬於TRPV組（即瞬態受體電位通道，子類V）。
TRPV1是一個配體門控非選擇性陽離子通道，可以被各種外因性及內因性的物理及化學刺激所激發，例如：溫度超過43℃、pH值低（酸性環境）、內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯醯基多巴胺以及辣椒素。這一通道被發現存在於中樞神經系統及末梢神經系統上，並且涉及痛覺的傳遞和調製，以及整合各種同疼痛資訊。
無獨有偶，透過同樣的實驗過程，朱利葉斯的研究團隊還找到了另一種能被寒冷啟用的受體——TRPM8。
TRPM8，瞬態受體陽離子電位通道，子分類M，成員8（TRPM8），是一種存在於人類身上的蛋白質，由TRPM8基因所編碼，它又被稱為冷及薄荷醇受體1（CMR1）
巧的是，不僅僅是環境溫度可以啟用這種受體，薄荷醇也可以啟用這種受體。這也導致了我們在使用薄荷牙膏或者吃薄荷硬糖的時候會有一種莫名其妙的清爽感。
可以說，TRPV1的發現是一個重大突破，引領了揭示其它溫度感應受體的道路。例如，朱利葉斯和帕塔普蒂安兩位諾獎得主各自獨立地使用化學物質薄荷醇（menthol）鑑定出了TRPM8，一種被證明能被寒冷啟用的受體。此外，還有一些與TRPV1和TRPM8相關的其它離子通道也陸續被發現，這些離子通道可以被一系列不同的溫度啟用。
（二）發現機械力感知受體
儘管感受溫度的機制在科學家們的探索下逐漸明晰，但是機械性刺激是如何轉換成觸覺和壓力的奧秘，仍然是個不解之謎。
研究人員以前曾在細菌中發現了機械力感知受器，但脊椎動物的觸覺機制仍是未知的。在美國加州拉霍亞的斯克裡普斯研究中心工作的帕塔普蒂安希望找到這個難以捉摸的機械力刺激感知受體。
帕塔普蒂安和他的合作者首先確定了一個細胞系，當單個細胞被微吸管戳中時，會發出一個可測量的電訊號。他們推測，由機械力啟用的受體是一個離子通道，並且緊接著確定了72個編碼可能受體的候選基因。然後挨個對其進行啟用，用於找到真正和機械性感受相關的基因。
經過艱苦的探索，帕塔普蒂安和他的同事們成功地確定了一個單一的基因，該基因的沉默使細胞對微吸管的戳刺不敏感。由此，一個新的、完全未知的機械敏感離子通道被發現了，並被命名為“PIEZO1”，這一名字取自希臘語中的壓力（í;píesi）。
透過與PIEZO1的相似性比對，第二個相關基因也被發現了，被命名為“PIEZO2”。
（三）探尋觸感機制過程中的高光時刻
PIEZO1和相關蛋白PIEZO2的發現，可以說是數十年來探尋觸感機制過程中的高光時刻了。
PIEZO屬於離子通道，即細胞膜上允許離子透過的通道，且這種離子通道恰好對細胞張力敏感。此外，他們發現感覺神經元可表達高水平的PIEZO2，進一步的研究確定了PIEZO1和PIEZO2是離子通道，可以被細胞膜表面的壓力給啟用。
帕塔普蒂安的突破進展讓他和其他團隊發表了一系列論文，證明了PIEZO2離子通道對觸覺至關重要。
此外，PIEZO2被證明在身體姿態和運動等極其重要的感知（稱為本體感覺）中起著關鍵作用。
PIEZO通道是負責感知機械力的。對於我們的每一個擁抱，我們使用每一種工具，包括我們天天刷手機，可能大家平時對這些行為的發生都習以為常了，但這些行動都依賴於對力的感覺，它實際上就是由PIEZO來介導。
在進一步的研究中，PIEZO1和PIEZO2通道被證明可以調節其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。
PIEZO1基因功能缺失可導致一種淋巴管畸形，表現為面部和四肢淋巴水腫，表明PIEZO1參與了相應淋巴結構的發育。PIEZO1的功能獲得性突變可導致溶血性貧血，出現巨紅細胞症、口形紅細胞及紅細胞脫水。
PIEZO2基因突變也是數種遺傳疾病的基礎，這些疾病表現為觸覺、振動和本體感覺的改變。其中，PIEZO2缺乏綜合徵患者的本體感覺、觸覺和振動覺顯著減弱，這會導致感覺性共濟失調、辨距困難、步態異常、肌肉無力和萎縮、脊柱側彎、圍生期呼吸窘迫及膀胱源性排尿障礙等。PIEZO2的功能獲得性突變則表現為眼球運動異常、身材矮小、顎裂及小頜畸形等。
首先，溫度感覺和包括觸覺和本體覺在內的機械力感覺加在一起正好是軀體感覺（somatosensation）；其次，溫度和機械力都是物理刺激（嗅覺味覺都算化學刺激感覺）；再次，溫度和機械力受體都是離子通道（視覺受體、嗅覺受體、以及除鹹味和酸味之外的味覺受體都是G蛋白偶聯受體）。
從最大的科學貢獻來說，朱利葉斯實驗室發現了哺乳動物裡第一個(熱)溫度感知受體TRPV1，帕塔普蒂安實驗室發現了哺乳動物裡第一類機械力感知受體PIEZO1和PIEZO2。但二人實驗室又都分別獨立發現了感受低溫的受體TRPM8,且帕塔普蒂安實驗室還發現了感受傷害性低溫刺激的受體TRPA1。
諾獎委員會給出的頒獎理由是：“發現了溫度和觸覺受體”，並重點點評了TRPV1（熱受體）、TRPM8（冷受體）和PIEZO（力受體）三類離子通道的發現。
在過去的十年中，對PIEZO和其他機械敏感離子通道的研究蓬勃發展。過去三年中，僅圍繞PIEZO就發表了300多篇論文。大家最關心的問題之一是，位於細胞膜上的蛋白質如何感知力並對其作出反應。科學家利用冷凍電鏡（cryo-EM），在揭示PIEZO獨特的三葉結構方面取得了進展。
幸運的是，2013年，清華大學的神經系統科學家肖百龍組建自己的實驗室時，另一種能夠獲得高解析度結構影象的技術出現了：冷凍電鏡技術。他的研究團隊利用該技術，在2015年第一次報道了PIEZO1的結構。肖百龍之前曾在帕塔普蒂安的實驗室從事博士後研究。2020年9月，肖百龍團隊進一步得到了PIEZO2的結構圖，其大小和形狀與PIEZO1類似。
肖百龍團隊的PIEZO2影象是迄今為止，從三個葉片尾部角度拍攝的最清晰的結構圖，這三個葉片在不斷運動，因此很難抓拍到清晰的影象。所得的影象非常驚豔。三個PIEZO蛋白形成三聚體穿過細胞膜。以中央孔為中心，三個蛋白盤旋向外，就像螺旋槳葉片那樣。它們向上向外彎曲，在細胞表面形成了一個深深的凹陷結構。
除了結構學研究，從功能學角度出發，科研人員發現PIEZO蛋白在體內有不止一種作用。
PIEZO1介導的機械轉導參與紅細胞體積調節、骨骼發育和重塑、心血管發育與功能、腎功能、軸突再生、先天免疫、脂肪炎症和脂肪生成、壓力性胰腺炎、腸道蠕動和結腸炎等多種生理病理過程。
而PIEZO的功能則更廣泛，幾乎參與了身體內各種組織器官和生理過程的機械力感知，在包括感覺神經元、內皮細胞、紅細胞、平滑肌細胞、上皮細胞以及成骨細胞等多種細胞型別中介導機械敏感陽離子電流。
PIEZO2則是初級感覺神經元和感受器細胞（如Merkel細胞）上的機械力感知受體，介導輕微觸覺、觸控痛、本體感覺、呼吸道伸展和肺膨脹、血壓反射弧調控（連同PIEZO1）、低閾值膀胱伸展和尿道排尿等生理病理功能。
從另外一個角度，它跟很多疾病有重要的相關性，PIEZO通道的一些基因突變可以導致多種人類遺傳疾病，PIEZO通道正常有比較重要的生理功能，異常會導致很多的人類遺傳疾病，說明它對人體的功能有不可或缺的重要作用。
2021年諾貝爾生理學或醫學獎深度解讀（5期連載，更新中）
我們如何感知世界？——2021年諾貝爾生理學或醫學獎解讀（1）
我們如何感知世界？——2021年諾貝爾生理學或醫學獎解讀（2）
長篇連載：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽（1）
長篇連載：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽（2）
長篇連載（3）：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽
長篇連載（4）2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽
長篇連載（5）：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位解讀
長篇連載（6）：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽
長篇連載（7）：2020年諾貝爾生理學或醫學獎全方位博覽
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