全球慢性乙肝獲批療法主要分為核苷類逆轉錄酶抑制劑，也稱為核苷（酸）類似物和免疫調節藥物IFN-α及其聚乙二醇干擾素。干擾素開發至今，也已經被研究者觀察到伴有大量不良反應和耐受性差等侷限性。
乙肝藥物組合研究，多方向探索，新機制組合正在進行中
一、促使cccDNA衰減機理
從干擾素作用機理上，它本質上是一種免疫藥物，並且顯示出一定抗病毒和調節機體免疫反應作用。IFN-α，可能同時作用於先天免疫反應和適應性免疫反應，尤其是在間接破壞乙肝病毒複製模板cccDNA方面表現出一定作用。基於促使cccDNA衰減的免疫調節劑，未來該方向主要還是需要開發一種能夠誘導免疫調節劑持久啟用的基因療法，以永久減弱cccDNA表達！
二、CpAM+NAs/IFN組合，有助cccDNA降解
除了令cccDNA衰減的免疫療法外，目前已有在研乙肝新藥（CpAM類）正與NA組合使用。我們也已經看到，CpAM在聯合NAs或 IFN時，表現出高效的協同作用。之所以，設計方案需要長期觀察，主要考慮的是這些分子結合作用在病毒迴圈步驟，需要長期組合給藥，才可能獲得促進cccDNA降解作用。
NAs已有正聯合 siRNA分子相關研究，目前為止，這些組合研究進展還比較順利。選擇在研新機制藥物組合核苷類似物，研究者主要面臨的是，藥物組合安全性、藥理學耐藥性風險以及遞送問題。
三、免疫療法組合還有許多問題沒解決
不同的免疫療法之間組合使用，也是開發功能性治癒方向之一。之所以，選擇免疫療法聯用，其作用機理是，透過恢復已經耗竭的T細胞功能，來實現特定免疫控制效果，此類免疫療法主要包括工程化T細胞、治療性乙肝疫苗、檢查點抑制劑等。
當然，上述方法也面臨許多問題解決。問題主要是三個方向，一是技術問題，二是臨床前效果比較良好，但在人體臨床研究中表現得不如動物實驗結果理想，三是因自身免疫產生的不良反應。
目前已有相當在研免疫藥物表現出潛在協同作用。比如，治療性疫苗+檢查點抑制劑的組合方案。因為這兩種作用機理不同的候選藥物聯合，能夠恢復已經耗竭的T細胞功能，但兩種新機制候選藥物組合後，所產生的免疫反應似乎超出預期，免疫副作用可能是該方向需要解決的問題。
小番健康結語：在慢乙肝新療法開發中，運用人工智慧來發現免疫調節新療法的新分子靶標也許是今後方向。科研人員深入理解表觀遺傳、訊號傳導的改變，可能有助於發現新免疫靶點。目前為止，科學界認為cccDNA是一種遊離性微染色體，其轉錄受到表觀遺傳因子調控。
因此，一種能夠靶向HBV Core或 X蛋白來滅活cccDNA功能也是一種潛在方法。後面我們還會詳解介紹一些開發全球慢性乙肝新機制的可能途徑和作用機理。
