在一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所、伯明翰大學、愛丁堡大學、荷蘭伊拉斯姆斯大學和中國香港大學的研究人員發現，DNA中積累的小突變不太可能是造成衰老的全部原因。他們指出人類細胞和組織可以積累比正常情況下多得多的突變，而身體卻沒有顯示出與衰老有關的特徵。相關研究結果發表在2021年10月的Nature Genetics期刊上，論文標題為“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases”。
這項新研究比較了從參與DNA複製的基因中存在遺傳性突變的人身上提取的DNA和擁有這些基因正常版本的人的DNA。這些作者想要了解DNA複製缺陷對癌症風險和衰老相關特徵的影響。他們的研究結果表明，正常細胞中突變的積累不太可能是年齡相關疾病產生的唯一因素，這增加了關於衰老原因的爭論。
目前的一種衰老理論指出，健康細胞的DNA中突變的積累導致了我們在身體變老時觀察到的變化（Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.06.024）。這種衰老理論是基於觀察到突變在正常細胞中終生積累，並推測與年輕人相比，老年人體記憶體在的更多突變損害了基因的功能，擾亂了細胞功能，最終導致老年疾病和通常與衰老相關的可見特徵。
然而，人類細胞和組織可以在存在比通常情形下更多的突變情況下明顯地正常運作，這表明衰老可能不僅僅是由於這些型別的突變的堆積。
DNA複製需要複製細胞中的DNA，以便為細胞分裂做好準備。它涉及從現有的DNA鏈中產生一個完整的無錯誤的人類基因組副本，並且在正常的健康細胞中由DNA聚合酶以非常高的精確度進行。當DNA聚合酶發生突變而導致出現差錯時，它會導致更多的DNA錯誤（較小的突變，比如單鹼基替換，較小的插入/缺失），並且這些錯誤隨著每一次細胞複製而累積。
在這項新的研究中，這些作者利用最近開發的前沿技術對來自遺傳了DNA聚合酶編碼基因POLE和POLD1的突變版本的患者的正常細胞和組織的DNA進行了測序。
透過與未受影響的人的組織樣本進行比較，這些作者發現那些有缺陷的DNA聚合酶的正常組織具有較高的突變率。然而，這些研究參與者並沒有表現出早發性衰老或年齡相關疾病的特徵，儘管他們積累的突變數量從“突變年齡”的角度來看會使他們有幾百歲大。因此，除了某些癌症的風險增加外，這項研究顯示，細胞可以積累許多突變，但不顯示與衰老有關的特徵，這對目前的衰老理論提出了挑戰。
因此，還需要開展進一步的研究來了解導致衰老的生物過程。論文共同第一作者、韋爾科姆基金會桑格研究所研究員Phil Robinson博士說，“透過關注那些已知的癌症風險增加的人，我們發現這些人中的大多數細胞或潛在的所有細胞都有增加的突變負荷。我們驚訝地看到，正常和看似健康的細胞可以容忍如此多的突變。這項研究讓我們深入瞭解了他們癌症風險增加的潛在原因，同時也為了解衰老過程提供了一個極其寶貴的視窗。我們的研究表明，較高的突變負荷似乎並沒有導致我們通常與衰老相關的早發跡象和特徵。雖然其他型別的突變有可能發揮作用，但這表明衰老背後有一個更復雜的過程，而不僅僅是突變的積累。”
來自具有生殖系POLE或POLD1突變的個體的正常腸隱窩和腫瘤腸隱窩中單鹼基替換和插入缺失突變負荷。
論文共同第一作者、伯明翰大學癌症與基因組科學研究所研究員Claire Palles博士說，“如果我們要充分了解有這些突變的患者患上某些癌症和年齡相關疾病的風險，瞭解不同聚合酶突變對細胞中遺傳物質的影響是至關重要的。透過顯示健康細胞可以含有與一些癌細胞一樣多的突變，它強調有更多的因素導致細胞癌變，而不僅僅是突變負擔。現在有必要開展進一步研究，以瞭解我們的發現如何與我們已經知道的使一個人更容易患癌症的遺傳性綜合徵相適應，以及是否有任何方法可以幫助他們儘可能地降低患病風險。”
英國癌症研究中心癌症大挑戰專案主任David Scott博士說，“癌症大挑戰突變圖譜（Cancer Grand Challenges Mutographs）團隊正在取得令人難以置信的進展，幫助我們更好地瞭解突變在腫瘤形成中發揮的作用。但正如這項研究所顯示的那樣，該團隊的研究範圍並不侷限於癌症，正在幫助我們更多地瞭解正常組織中的突變，甚至是衰老的過程。”
論文共同通訊作者、韋爾科姆基金會桑格研究所主任Mike Stratton教授說，“瞭解我們的細胞為什麼會衰老以及衰老背後的機制可能有助於我們找到新的方法來防止年齡相關疾病。這項研究表明，在一生中積累的突變本身不太可能解釋我們稱之為衰老的一系列特徵。因此，還需要開展進一步研究，以瞭解細胞在生命期間發生的哪些變化導致了與衰老相關的行為。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Philip S. Robinson et al. Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases. Nature Genetics, 2021, doi:10.1038/s41588-021-00930-y.
