2021年9月29日，在第57屆歐洲糖尿病研究協會年會（EASD2021）的“更多來自閉環”專題發言環節，加拿大麥吉爾大學Ahmad Haldar博士介紹了一種新的胰島素和普蘭林肽（pramlintide）雙激素人工胰腺在1型糖尿病（T1DM）患者中應用的歷史背景、研發過程及相關資料[1]。本刊特邀上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心內分泌代謝科主任趙曉龍教授總結介紹這一技術最新進展，並進行精彩點評。
胰島素與普蘭林肽閉環系統研究進展
儘管目前市場上有各種閉環泵或人工胰腺用於提高T1DM治療效果，並可將葡萄糖目標範圍內時間（TIR）從60%提高到70%左右，但仍不盡如意，特別是對餐後血糖的控制以及為控制餐後血糖而需進行復雜繁瑣的計算碳水化合物攝入量。為了更好地提高TIR，目前另一個關注熱點是增加新的藥物，比如起效更快的胰島素、胰高血糖素、普蘭林肽、SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑。Haldar博士在報告中重點論述了普蘭林肽在閉環泵的應用。
普蘭林肽發現於1987年，與胰島素同分泌，在T1DM患者體內喪失。其主要作用是能夠延緩食物吸收，抑制胰高血糖素分泌。儘管普蘭林肽針劑早已問世，但由於胃腸道反應和需要三餐前注射限制了其臨床應用。基於這一背景，研發人員提出將普蘭林肽與胰島素做成複合製劑用於閉環泵。
他們首先研究了不同胰島素劑型與普蘭林肽的組合效果，如普通短效胰島素、速效胰島素和超速效胰島素；也研究了不同胰島素與普蘭林肽的比例，如1U胰島素與6 μg或10 μg的普蘭林肽。隨機交叉試驗表明，普通胰島素和普蘭林肽組合沒有任何獲益。與速效胰島素聯用可將單純使用胰島素的TIR由74%提高到84%（圖1）[2]。
圖1. 速效胰島素聯合普蘭林肽明顯提高TIR
一項包含4例受試者的初步研究發現，應用超速效胰島素與普蘭林肽複合製劑的患者無需計算碳水化合物攝入量，就能取得與計算碳水化合物攝入量非劣效的目標血糖控制（圖2）和有效的生活質量提高[3]。
圖2. 超速效胰島素聯合普蘭林肽明顯改善血糖控制
研究者進一步探討了在完全閉環系統中是否可以使用胰島素和普蘭林肽的複合製劑[4]。研究入選24例受試者，比較使用單胰島素的雜合泵（基礎率自動調整但需手動輸入大劑量）和複合製劑的閉環泵控糖效果。結果顯示，單純使用胰島素的雜合泵組的TIR為78%，而複合製劑的閉環泵組為74%，兩組無明顯差異；但在三餐後血糖波動控制方面，使用手動大劑量雜合泵優於雙激素閉環泵（圖3），且低血糖發生率沒有差別；並且，使用1:6比例複合製劑的患者胃腸道不良反應非常罕見，且是輕度短暫的。這提示，使用雙激素閉環泵可以避免碳水化合物計算而取得類似控糖效果。
圖3. 雙激素閉環泵控制三餐後血糖波動作用更優
因此，作者總結，強有力的資料表明胰島素和普蘭林肽的複合製劑可以改善血糖控制，減輕碳水化合物計算負擔，但仍需要長期資料進一步支援，目前有許多研究正在進行之中。
專家點評
以胰島功能完全喪失為特徵的T1DM患者如何平穩控制血糖，始終是人類控制血糖旅程攀登的最高峰，也是代表激素替代治療最高技術應用的領域。從模擬生理胰島素分泌的胰島素泵發明到目前的雜合泵乃至終極的閉環泵，從普通胰島素到速效胰島素和超速效胰島素的發現應用，人類始終未停止探索的步伐。目前，人工胰腺控制血糖最難的環節是控制餐後血糖。此外，讓使用胰島素泵的患者學會計算飲食碳水化合物攝入量也是一件困難且影響生活質量的事情。模擬生理胰腺的分泌模式和血糖調節機制，始終是研發人工胰腺的基本準則。普蘭林肽與胰島素同時分泌，其在T1DM患者體內缺失，能夠延緩食物吸收和胰高血糖素分泌，被認為是控制餐後血糖的有力幫手。加拿大麥吉爾大學Ahmad Haldar博士系統全面闡述了普蘭林肽在胰島素泵中應用的證據，指出胰島素和普蘭林肽的複合製劑可改善血糖控制，減輕碳水化合物計算負擔，目前在許多人工胰腺系統應用研究中進行了觀察，被認為是人工胰腺有望漸進突破的方向之一。從這項研究的小突破中，我們可以感受到造福人類健康的技術進步從來沒有捷徑，都是一磚一瓦堆砌而來的。
參考文獻：
1. Haidar A. A novel dual-hormone insulin-and-pramlintide artificial pancreas for type 1 diabetes. Wednesday, 29 September. Presented at the virtual EASD Annual Meeting 2021.
2. Haidar A, et al. A Novel Dual-Hormone Insulin-and-Pramlintide Artificial Pancreas for Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Crossover Trial. Diabetes Care. 2020; 43(3): 597-606.
3. Tsoukas MA, et al. Alleviating carbohydrate counting with a FiASP-plus-pramlintide closed-loop delivery system (artificial pancreas): Feasibility and pilot studies. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(9): 2090-2098.
4. Tsoukas MA, et al. A fully artificial pancreas versus a hybrid artificial pancreas for type 1 diabetes: a single-centre, open-label, randomised controlled, crossover, non-inferiority trial. Lancet Digit Health. 2021 Sep 24: S2589-7500(21)00139-4.
