澎湃新聞記者 賀梨萍
2013年，“基因魔剪”CRISPR系統讓基因編輯領域掀起新的高潮。2020年，埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納兩位CRISPR基因編輯系統的開發者也最終摘得當年的諾貝爾化學獎。
毫無疑問，基因編輯領域的發展讓外界看到了治療各種難治性遺傳疾病的曙光。近年來，全球範圍內陸續發起來針對多種疾病的基因療法，希望證明在技術不斷髮展之下，這一療法可以真正治療人類疾病。
其中，外界對美國公司Editas Medicine (NASDAQ: EDIT)的期待已久。Editas是最早成立的生物技術公司之一，Editas公司總部位於馬薩諸塞州劍橋，由基因編輯領域權威人物張鋒及George M. Church等人於2013年11月聯合創辦，並於2016年1月成為CRISPR基因編輯領域首家發起IPO的公司。
張鋒
此前的2018年12月，Editas宣佈FDA已批准該公司EDIT-101藥物的IND（新藥臨床試驗）申請。2019年7月底，Editas和眼科巨頭Allergan聯合宣佈，名為Brilliance的1/2期臨床試驗AGN-151587 (EDIT-101) 開始進行患者註冊。
AGN-151587是一種正在開發的實驗性藥物，用於治療Leber先天性黑蒙症10(LCA10)，這是一種由CEP290基因突變引起的遺傳性失明。值得外界關注的是，這項臨床試驗是世界上第一個基於第三代基因編輯技術CRISPR的基因編輯藥物的體內研究。
AGN-151587 (EDIT-101)
然而，等待是漫長的。歷經2年多之後，當地時間9月29日，Editas在第19屆視網膜變性國際研討會（RD2021）上終於釋出了其正在研究的CRISPR基因編輯療法EDIT-101的I/II期臨床試驗的初步臨床試驗結果。
或許初步結果並未達到外界的預期，訊息公佈後，Editas股價大跌，當天收盤價為42.50美元/股，下跌18.97%。實際上，這也屢見不鮮，醫藥創新公司的命運和臨床試驗中未知的風險息息相關。
“現在大家都在提的基因編輯，以前我們都覺得這事兒如果能做，會多麼的有意義，但是在真正的技術成熟之前，沒有人知道它能做還是不能做。”中國科學院外籍院士、北京生命科學研究所所長王曉東對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“它能做了以後，到底能做什麼事兒？還需要很多更多的科學家來接著去研發，然後在這個過程中可能還有很多的技術門檻要克服。”
6名參與者早期資料：基本安全，療效“複雜”
眼科疾病是基因療法先行試驗的熱門領域。Leber氏先天性黑蒙症（LCA）是一種遺傳性視網膜退行性疾病，目前已知至少有18個不同基因突變都會引起該疾病。LCA是兒童期遺傳性失明最常見的原因，全世界每10萬人中有2至3人患有這種疾病。LCA症狀出現在生命的最初幾年，隨後將導致嚴重的視力喪失和潛在的失明。
而最常見的LCA10是一種由CEP290基因突變引起的單原性疾病，是20%-30% LCA患者的病因。Editas公司的AGN-151587 (EDIT-101)是一種正在開發的實驗性藥物，即用於治療LCA10。據估計，美國和歐洲有幾千名患有這種疾病的人。
目前進行的臨床試驗旨在評估AGN-151587(EDIT-101)在治療LCA10患者時的安全性、耐受性和療效。在此前公佈的資訊中，研究團隊招募18名患者參與這項開放標籤臨床試驗，入組患者包括成人和兒童(3-17歲)患者。患者可能被分為5個佇列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。
按照計劃，患者透過視網膜下注射EDIT-101單次給藥。在給藥後的1年裡，患者每3個月接受一次監測，此後的兩年裡，監測頻率降低。
此次該公司披露了前6名研究參與者的初步結果。安全性方面表明，透過眼睛視網膜下注射進行的治療基本上是安全的。大多數不良事件(AEs)是輕微的，主要由手術過程和視網膜下注射引起，同時也沒有產生劑量限制性毒性(DLTs)。
Editas方面稱，沒有嚴重的副作用或毒性，比如失去光感或持續炎症。一些患者有輕微的治療相關炎症，口服類固醇可控制。共有4人經歷了眼睛疼痛。未檢測到Cas9特異性抗體或T細胞應答。到目前為止，還沒有觀察到與治療相關的白內障、水腫或視網膜變薄。
相比之下，療效資料更為複雜。療效評估的依據是成人低劑量佇列(n=2，6x10^11vg/ml)和成人中劑量佇列(n=3，1.1x10^12vg/ml）中共5名受試者的可用資料，這些受試者在治療後至少進行了3個月的隨訪。Editas公司首席醫療官Lisa Michaels表示，給前兩名入組患者的最低劑量主要是為了評估安全性和潛在風險。Michaels於去年11月從拜耳加入Editas，她認為，“他們接受的治療劑量被預測為可能帶來益處的最低劑量。”
研究團隊對這些患者進行了兩項視覺功能測量和迷宮樣導航測試。根據公司披露的資料，2名注射最低劑量的患者在功能性視力測試中沒有顯示出有意義的改善。成人中劑量佇列中的3名患者的治療表現出了希望，但分別出現了“不確定的變化”和“可變的資料結果”。
第一個納入成人中劑量佇列的患者是一名患有嚴重視力喪失的54歲婦女。Editas方面稱，上述三個指標的早期變化在6個月後都持續了下來，顯示出視力、視網膜靈敏度的改善，以及在較低光照水平下迷宮導航的能力。
“現在我能更清楚地看到線條了。有時我能用眼睛找到地板上的東西。”Editas在資料展示中援引了患者所說的話，“雖然不是一直這樣，但我能比治療前更多地注意到地板上的物體。”
中劑量佇列受試者2在第3個月表現出視網膜敏感度改善，但視力沒有顯著變化。而對於第三名患者，Editas在報告中說，該患者前三個月的結果還是“不確定”。這兩名患者的隨訪時間分別為5個月和3個月。
中劑量佇列中的第四名患者接受了治療，但在資料截止時至少有三個月沒有被跟蹤。Editas同時稱，高劑量組和兒童佇列的登記正在進行中。
業內：需要足夠多的資料積累才能夠真正看清
對於此次公佈的初步結果，俄勒岡健康與科學大學分子和醫學遺傳學教授、該臨床試驗的首席研究員Mark Pennesi表示，“我對這些初步結果感到鼓舞，這些結果表明，這種基因編輯治療迄今為止在該試驗的參與者中獲得了良好的耐受性，也可能有助於改善CEP290基因突變患者的視力。能夠編輯人體內部的基因意義重大，我希望未來能夠為我的LCA患者提供涉及基因編輯的新的治療選擇。”
Pennesi補充說，“這些令人鼓舞的結果為我們的體內基因編輯平臺提供了概念證明，並增加了Editas對基因編輯技術在解決其他嚴重疾病方面的廣泛潛力的信心。”
然而，值得一提的是，儘管該臨床試驗在中劑量組中表現出一定的療效，但由於患者數量少，以及後續隨訪有限，結果還難以解釋。這一侷限性可能會讓外界失望，尤其是在等待2年多之後。
但Michaels表示，公司需要展示其取得的進展。她認為此時公佈資料也是在壓力之下的一種博弈，“這個試驗已經進行了這麼長時間，我們一直沒有和外界溝通，我認為拿出資料是很重要的。”
實際上，儘管Editas公司是在全球首家啟動基於第三代基因編輯技術CRISPR的基因編輯藥物體內研究的公司，但體內基因編輯的首個臨床資料在今年6月已率先被另一家公司公佈。
當地時間6 月 26 日，諾獎得主Jennifer Doudna 創辦的 Intellia Therapeutics（NASDAQ：NTLA）和再生元（Regeneron，NASDAQ：REGN）共同釋出了一項 CRISPR 候選藥物的臨床 I 期試驗的中期資料，表明它能夠對肝臟內的細胞進行基因編輯。當時釋出的新聞稿指出，這是全球首個公佈的體內CRISPR基因編輯療法的臨床試驗結果。
同日，該實驗結果還以題為“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis ”的文章發表在權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上。
不過，無論如何，Michaels認為，這對Editas來說都是一個“轉折點”。這家公司自2019年Katrine Bosley卸任執行長以來，領導層也經歷了重大變化，管理團隊幾乎均被替換。在Michaels之前的上一任首席醫療官也僅待了一年。
今年2月被Editas任命為執行長的資深生物技術高管James Mullen在接受媒體採訪時曾坦言，公司的人事變動對公司產生了影響，“當你試圖做艱難的事情時，穩定是很重要的。”
包括Editas公司在內的很多基因療法公司都還將面臨很長的路。國內基因編輯領域先鋒博雅輯因（EdiGene）CTO袁鵬飛近日即對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“這個領域相對來說還是比較新的一個領域，我們還是需要足夠多的資料積累才能夠真正看清。”
除了CRISPR基因編輯療法之外，其他的基因療法在最近也有壞訊息傳出來。就在9月初，美國BioMarin（拜瑪林）公司宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）暫停了其AAV基因療法BMN307的phaless 1/2期臨床研究，同時該公司將暫停這項臨床全球1/2期研究患者的進一步招募，直到調查完成。原因在於在給藥52周的試驗小鼠的肝臟剖檢中發現腫瘤。更早幾天的9月1日，日本製藥公司安斯泰來也因嚴重的不良反應（肝毒性）暫停了基因療法AT132的臨床試驗。
針對拜瑪林的事件，袁鵬飛表示，這並不是臨床上的問題，它是在小鼠身上發現了問題，它用了一個我們在臨床轉化上不可能用到的超高劑量，“但它敲響了一個警鐘。”他提到一點，除了要積累更多的資料以外，對於目前上臨床上已經有的應用，“對於它的劑量控制是不是要有更多的選擇？我覺得也會非常重要。”
而對於國內的基因療法創新公司而言，在這條探索的路上更為艱難。博雅輯因執行長魏東此前指出，生物科技的創新有著一個很明顯的發展特點，即“群聚效應”，“ 比方說基因編輯的轉化，群聚到了一種什麼地步？世界上90%的的基因編輯轉化能力都在美國，而在這90%之中，大概有80-90%都是在波士頓。”
目前在基因治療的轉化領域，魏東稱，中國的企業尚有不小的差距。“無論是從監管還是在整個生態系統上去看，都還有很多的因素。”在註冊性臨床試驗方面，中國在今年才跨出了真正的第一步。
博雅輯因(EdiGene)執行長魏東博士
今年的1月18日，博雅輯因宣佈中國國家藥品監督管理局藥品審評中心已經批准其針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產品ET-01的臨床試驗申請。這是國內首個獲國家藥監局批准開展臨床試驗的基因編輯療法產品和造血幹細胞產品。博雅輯因科學創始人為北京大學生命科學學院教授魏文勝。
9月8日，博雅輯因宣佈旗下子公司廣州輯因針對輸血依賴型β地中海貧血的造血幹細胞基因編輯療法產品ET-01的多中心I期註冊性臨床試驗已於中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）完成首例患者入組。“我們在這上面已經打破了0的突破，也已經在國際上重新建立了中國怎麼樣做基因編輯轉化的形象，我們希望未來會有更多的資料來表明我們在幫助更多的患者。”
“基因測序讓我們對於疾病基因的原理了解得越來越多，這時候就促生了我們一定能夠找到更好的方法，從基因上來治療這個疾病。”魏東對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，其顛覆性在於，“基因編輯帶來的療法效果是，能不能夠一次性治癒？一旦往這條路走下去，我們就完全開闢了可治療疾病的範圍。”
責任編輯：李躍群
校對：張亮亮
