作者：
科學聲音知識寫作訓練營 劉永清、董軼強
多倫多的小病人
1922 年 1 月 11 日，加拿大多倫多市的空氣寒冷而清澈。14 歲的男孩湯姆森蜷縮在窗前的椅子裡，享受著冬日的暖陽。一塊厚厚的毛毯把男孩的身體緊緊裹住，毛毯的一角鬆散地垂在松木地板上。
新年的時候剛剛下了雪，窗外的景色很美。但是湯姆森卻沒辦法像其他孩子一樣下樓去玩兒了。上個星期他稱了體重，他現在的體重已經不到 30 公斤了。現在，他大部分的時間都在睡覺，精神最好的時候，就坐在窗前看看風景。小湯姆森感覺到，最近媽媽陪伴自己的時間越來越多了，他敏感地覺察到，自己可能快要死了。
湯姆森的媽媽此時就靜靜地站在椅子後面。她用最平靜的眼神望著孩子，心情卻無比複雜。就在一個星期前，四位多倫多大學的科學家找到了她，說是研究出了一種新藥，可以治癒小湯姆森的病。這對小湯姆森來說當然是天大的好事，但是，讓她糾結的是，這種藥還從來沒有在任何人身上試過。如果她同意接受治療，小湯姆森將會是使用這種藥物的第一個病人。
她最終還是同意了治療，只不過她並沒有把科學家們的自信轉達給小湯姆森。這個可憐的孩子已經經歷過太多的痛苦，她不希望孩子在生命的最後時光裡再次陷入失望。
下午在多倫多醫院裡，小湯姆森接受了注射。不過，治療結果顯然打了科學家們的臉，小湯姆森的病絲毫沒有好轉的跡象。幾小時後，小湯姆森接受注射的部位開始出現膿腫。科學家們幾次測試了小湯姆森的血糖水平後不得不承認，治療失敗了。
望著臥在椅子裡昏睡著的小湯姆森，他的媽媽再也忍不住悲傷，無助地哭了起來。
小湯姆森得的病，其實就是大家都聽說過的糖尿病。你可能想象不到，就在短短的 100 年前，糖尿病並不是一種可以控制和治療的慢性病。那時候的糖尿病可以輕易奪去患者的生命。今天我就要給你講講，人類與糖尿病鬥爭的曲折故事。
糖尿病的古代史
糖尿病的患病率極高，大約每 11 個人中就有 1 個是糖尿病患者[1]。患上糖尿病的人會表現出容易口渴、飲食量增大但身體卻逐漸消瘦的反常現象。因為症狀非常特殊，在很早以前古人就能準確地識別出糖尿病了。
在一處距今 3500 多年的古埃及貴族墓葬群中，考古學家辨認出了法老王雅赫摩斯一世的身份。在他的墓葬旁，人們發現了一本迄今為止最古老的醫書。在破譯了上面記載的文字後，考古學家驚訝地發現，其中竟然記載了一種名叫“多尿”的疾病，患者的病徵之一就是飲水量與尿量都非常多。這是有據可查的最古老的糖尿病醫學記錄。
我國對於糖尿病的記載雖然不如埃及那麼早，但理解卻更加透徹。2000 多年前的《黃帝內經》就有關於消渴症的記載。光是這個病名，就把糖尿病患者消瘦和口渴這兩個特徵描述得非常清晰。到了唐朝初年，著名醫家甄立言在他的著作《古今錄驗方》中，就留下了糖尿病患者尿液很甜的記錄。
但受當時的條件所限，古代的醫學家們最終還是止步在了對糖尿病的診斷和描述上。如果不從生理學角度理解糖尿病的病因，就沒有辦法為患者提供有效的治療。直到 19 世紀末的幾個意外發現，才拉開了人類與糖尿病鬥爭的大幕 。
狗也能得糖尿病
第一個意外發現來自於一種名叫山羊豆的牧草。美國的牧民們發現，給羊餵食山羊豆可以明顯提高山羊的產奶量。但是如果吃多了，山羊就會出現低血糖甚至死亡的現象[2]。能夠引發低血糖，這不就是治療糖尿病的良藥嗎？這立即引起了科學家們的關注。進一步研究發現，起到降糖作用的，是山羊豆中的胍類化合物山羊豆鹼，不過山羊豆鹼的毒性太大，距離臨床應用還有不小的距離。但這給了科學家們一個研究方向，那就是隻要找到一種安全的胍類化合物，就有可能治療糖尿病。
另外一個意外發現來自於德國生理學家奧斯卡·明可夫斯基。他對實驗動物進行解剖的時候注意到，位於胃和小腸之間的胰腺，有一根細細的導管連線在小腸上。按照當時的普遍認知，胰腺提供了某種消化功能。但是，某種消化功能這種含糊的定義惹怒了嚴謹的明可夫斯基。他認為有必要徹底弄清胰腺的具體功能。
明可夫斯基的想法是，找一條狗，直接把它的胰腺摘除，看看會發生什麼事。這樣的想法在當時相當大膽，因為當時的主流觀點認為，每一個主要的器官，功能都是不可替代的，如果切除了狗的胰腺，狗一定活不下來。但明可夫斯基可不這麼想，如果人們並不清楚胰腺的功能，又憑什麼說切除胰腺的狗一定會死呢？
於是，他極力說服他的老搭檔梅林來幫助他做這個手術。果然，手術非常成功，摘除了胰腺的狗不僅沒有死，似乎還表現出更好的食慾來。明可夫斯基和梅林一起觀察了好幾天，竟然沒有發現摘除胰腺的狗有什麼異常。
就在他們感到迷惑的時候，實驗助手抱怨說，本來訓練得很好的小狗總是到處撒尿，而且它的尿還特別愛招蒼蠅。這個不經意的抱怨一下子啟發了梅林。他猜想，會不會摘除胰腺讓狗的尿液成分發生了變化？他們馬上測量了小狗的尿液成分，發現裡面的糖分明顯高於健康的狗。又過了幾天，小狗煩躁、容易口渴、尿量增加和體重減輕的症狀變得越來越明顯，這與糖尿病人表現出來的症狀完全一致。
這個結果讓明可夫斯基欣喜若狂，他萬萬沒想到，切除胰腺竟然讓狗得上了糖尿病。困擾人類幾千年的糖尿病病因之謎，竟然就這麼誤打誤撞地解開了[3]。
圖：奧斯卡·明可夫斯基
胰島素呼之欲出
在確認了胰腺與糖尿病的相關性後，針對糖尿病的研究很快就成了熱門課題。但是這項研究的最大挑戰在於，科學家們沒有找到健康人與糖尿病人胰腺的差別。
1901 年，美國醫生尤金·奧培在進行解剖訓練時意外發現，胰腺中有一些大小和形狀不固定的細胞團，這些細胞團就像是一個一個的小島，分散在胰臟中央部位的其他細胞中。奧培把它們起名叫胰島細胞。而糖尿病人的胰臟，絕大部分組織都與正常人的胰臟完全一樣，只有胰島細胞呈現出萎縮的形態。奧培猜測，這些萎縮的胰島細胞應該就是引發糖尿病的罪魁禍首。也許它們可以分泌出某種類似於消化液的物質，影響到血糖濃度的調節。
圖：胰島細胞
奧培的發現一下子就把陷入困境的糖尿病研究帶上了正軌。只要找到這種能夠調節血糖的物質，就有可能治療曾經是不治之症的糖尿病了。科學家們迫切地希望能早日找到這種物質，他們甚至早早地就給這種物質起好了名字，就叫做“胰島素”。
提取胰島素的工作看似簡單，但進展卻不怎麼順利。德國醫生喬治·祖爾澤[4]嘗試用牛胰腺的提取液來治療病危的糖尿病人，然而效果並不明顯。當時的科學家認為，這不過就是一個化合物提取的問題，效果不夠明顯的原因就是純度不夠，最多隻需要 3-5 年的時間就能最終突破。但 10 年過去了，胰島素提取問題依然絲毫沒有進展。
科學家猜測，這可能是因為胰腺在分泌胰島素的同時，還會分泌其他消化液。當這些消化液與胰島素混合時，胰島素就會被降解掉。這個猜測後來被現代醫學所證實，影響了胰島素提取的物質確實存在，那就是胰腺分泌的胰蛋白酶。
其實，卡住眾多科學家的並不是什麼提純技術，而是對糖尿病病理機制的不瞭解。科學和技術總是在互相支援中交替成長，幾年後一位年輕醫生對胰腺生理機能的新認知再一次地打破了僵局。
年輕醫生的破局
1920 年 10 月 30 日晚，天氣晴朗，皓月當空。兼職教師弗雷德裡克·班廷留在自己的小診所裡沒有回家，他要連夜為自己的課程準備一份關於糖尿病的講義。在準備講義的過程中，一份有趣的病例報告吸引了他：一位病人的胰腺導管被結石堵塞，導致分泌消化酶的胰腺泡細胞萎縮。但是，胰腺中負責調節血糖的胰島細胞卻安然無恙。
圖：雷德里克·班廷
這個案例讓班廷靈光一現。他想，如果模仿病例中的狀況，把狗的胰腺導管用手術結紮，等分泌消化酶的胰腺泡細胞萎縮之後，再提取胰島素，是不是就能成功呢？
說幹就幹。班廷想到這一點，連講義也沒有心思寫了。他辭掉了兼職教師的工作，關閉了賴以生存的小診所，以破釜沉舟的姿態回到母校多倫多大學。他希望糖尿病權威麥克勞德教授能支援他的研究。
班廷興奮地跟麥克勞德教授說：“我想到了一種提純胰島素的方法，您能不能給我幾條狗和一個實驗室，我一定能做出成績來！”
但麥克勞德教授絲毫沒有被班廷的激情打動，相反他覺得班廷的想法太過瘋狂，不如趁早放棄的好。與默默無聞的班廷不同，麥克勞德教授是一位名聲顯赫的糖尿病專家。他了解這個行業裡的同行們經歷過的種種失敗，早就不會再為一個想法而激動不已。
班廷當然也明白教授的意思，畢竟提取胰島素這件事，那些學術大牛和知名醫生已經努力了很多年，幾乎什麼方法都試了個遍，怎麼會把機會留給他這個半業餘的毛頭小夥子呢？
不過，班廷並沒有就此放棄。如果說班廷身上有什麼特質能影響他的未來，那應該就是勇氣和堅持。班廷從小就是個確定了目標就一往無前的人，這次也不列外。在之後的幾個月裡，班廷又多次拜訪麥克勞德，反覆把自己的實驗思路講給他聽。
1921 年 5 月，麥克勞德教授準備離開學校，回蘇格蘭老家度假。這段時間他的實驗室正好閒著。不知道他是被班廷的執著打動了，還是對班廷的實驗設計提起了興趣，竟然同意了班廷的請求。他給班廷分配了 10 條狗，允許他使用自己的實驗室，還派了 2 1歲的年輕助手查爾斯·貝斯特給班廷幫忙。對班廷來說，這幸福到來得實在太過突然了。
班廷的實驗需要做兩種手術。一種是給狗結紮胰腺導管，等狗的胰腺泡萎縮之後，再取出胰腺，作為提取胰島素的原料。另一種是給狗摘取胰腺，讓它們變成患上糖尿病的狗。之所以需要患上糖尿病的狗，是因為在胰島素提取的過程中，隨時都要檢測提取液中的胰島素濃度。當時唯一的辦法就是直接在糖尿病狗身上做實驗，根據提取液的治療水平來判斷提純的效果。
班廷和貝斯特在手術水平上都是真正的新手。胰腺導管結紮手術進行得還算順利，但到了給狗摘除胰臟這一步，他們就應付不來了。10 條小狗在很短的時間內就死在了手術臺上。沒有辦法，他們只好自掏腰包買狗來繼續試驗。在犧牲了 91 條小狗後，兩個人終於在第 92 號實驗狗身上觀察到了明顯的降糖效果。
麥克勞德教授度假回來，看到兩個年輕人還真的做出了成績，還是有些驚喜的。但是在精通外科手術的麥克勞德看來，為了完成這麼簡單的實驗，竟然有那麼多小狗犧牲在手術檯上，實在是令人哭笑不得。
有了麥克勞德的加入後，這個三人小團隊終於顯得不那麼業餘了。他們先是用屠宰場收購的牛胰腺替代了小狗，又找到了酸化酒精浸泡提純的新方法，專案開始快速進展。為了提到更純的胰島素，麥克勞德還拉著當時剛好來到多倫多進行遊學的、精於蛋白提取的年輕生化學家詹姆斯·科利普加入研究隊伍，讓這個團隊終於有了點兒頂級科研團隊的樣子。
第一個病人
1922 年 1 月，這個四人團隊在進行了無數次成功的動物實驗後，終於迎來了真正的挑戰。麥克勞德教授聯絡到了一位只有 14 歲的重度糖尿病患者——萊昂納多·湯姆森。1 月 11 號這天，湯姆森將成為提純胰島素的第一位臨床患者。這正是我們本文開頭講述的故事。
第一次注射後，小男孩湯姆森的病情並沒有明顯好轉，相反注射的部位還出現了膿腫。好在幸運的是，小男孩身上沒有出現更嚴重的不良反應。雖然這些胰島素已經經過了反覆的提純，但用於臨床注射還是雜質太多。在這個緊要關頭，精於蛋白提取的科利普提出，自己可以對提取液再進行一輪純化，然後再試一次。
1922 年 1 月 23 日，這是一個值得人們永遠紀念的日子。湯姆森第二次接受了胰島素治療，這一次奇蹟發生了，小男孩的血糖在幾小時之內迅速下降到了正常水平，糖尿病症狀逐漸消失[5]。幾天後，原本奄奄一息的湯姆森就恢復了生機和活力，這意味著糖尿病跟死神劃等號的時代，已經一去不復返了！
1922 年 5 月，班廷的四人團隊對外公佈了臨床實驗的結果。結果一出，訊息立即震驚了世界。所有的研究者都為他們的成就讚歎。無數人把患病的家屬送往多倫多醫院，只為等待那救命的一針。
就在同一時間，大西洋對岸的愛爾蘭化學家沃納和貝爾也完成了一項同樣重要的研究成果[6]，他們在實驗室裡合成出了一種全新的胍類化合物，這就是後來名滿全球的降糖神藥二甲雙胍。但是在胰島素成功提純的大背景下，二甲雙胍的問世並沒有在糖尿病醫學界引起波瀾，所有的聚光燈都打在了完成了胰島素提純的班廷團隊身上，這讓二甲雙胍被冷落了足足二十年之久。
1923年，班廷和麥克勞德帶著全世界的期許登上了諾貝爾獎的領獎臺。這距離他們第一次釋出胰島素的臨床治療結果僅僅只過去了一年。很多科學家為了登上諾獎的領獎臺常常要等待幾十年的時間，班廷團隊之所以能光速獲獎，足以說明胰島素對世界的重要意義。
天然胰島素的窘境
班廷團隊獲獎後很重要的一項工作，就是決定如何分配少得可憐的胰島素。班廷當然希望能滿足所有人的要求，但受制於胰島素的產量，註定會有人希望落空。
從動物胰腺中提取胰島素的效率極低。宰殺一頭豬能獲得的胰島素，只夠一位糖尿病患者使用 7 天，而每一位糖尿病患者都必須終身用藥。為了提取更多的胰島素，牲畜的胰腺從毫無用處的廢品，一夜之間變成了千金難求的重要資源。
此外，動物胰島素雖然能治療人們的糖尿病，但它的結構畢竟跟天然的人體胰島素是有差別的，這些許的差別很可能會被人體靈敏的免疫系統識別出，從而引發一定程度的免疫反應，這是動物胰島素難以避免的副作用。想要生產出無副作用的人胰島素，就只有化學合成這唯一一條路可以走。
合成胰島素
1955 年，英國生物化學家桑格完成了牛胰島素全部 51 個氨基酸的測序工作。你可能會問，為什麼桑格測定的是牛胰島素，而不是人胰島素呢？說來答案也很簡單，這僅僅只是因為牛胰島素更容易獲取到，不會影響研究的進度而已。不過這不礙事，桑格最大的貢獻是完善了胰島素蛋白質測序的方法。有了他的工作，進一步完成人胰島素的氨基酸測序就變得容易多了。桑格的成就也幫他贏得了 1958 年的諾貝爾化學獎。
就在桑格獲得諾獎的同一年，我國中科院上海生化所牽頭的人工合成牛胰島素的專案啟動了。經過 7 年的艱苦努力，1965 年我國科學家終於率先完成了牛胰島素的人工合成。這也是世界上首次完成蛋白質的人工合成。我國科學家選擇合成牛胰島素的原因與桑格如出一轍，這僅僅是因為當年只有牛胰島素的氨基酸序列是已知的而已。
牛胰島素的人工合成確鑿無疑地證明了，人類完全可以在實驗室中製造出任何一種天然蛋白質。從生命科學的角度來看，這無疑是一次具有里程碑性質的創舉。然而，我國科學家當時並不知道的是，從糖尿病治療的視角來看，這並不是一條正確的科研路線。
在實驗室環境中，想要把一個新的氨基酸“連線”到已有的氨基酸序列上面，其成功機率只有千分之幾。而胰島素是一種含有 51 個氨基酸的蛋白質，讓每一個氨基酸都正確連線，合成效率就會變得極其低下。想讓這樣低效的技術從實驗室走進工廠，幾乎是不可能完成的任務。
認識到化學合成的侷限性後，科學家們開始嘗試在大自然中尋找答案。既然胰島素本身就是在胰島細胞中合成的，那麼能不能讓細菌代替胰島細胞，去大量合成胰島素呢？答案是肯定的。
1972 年，兩位年輕的生物學家——斯坦福大學的斯坦利·科恩[7]和加州大學舊金山分校的赫伯特·波義耳[8]在一次學術會議的晚餐上碰撞出了火花。他們意識到，利用廣泛存在於細菌體內的限制性內切酶，有可能剪切出人們事先設計好的 DNA 序列。當這個細菌分裂的時候，它就能生產出我們想要的蛋白質產品了。這個利用細菌來生產蛋白質的過程，就是基因工程。
圖：赫伯特·波義耳（左），斯坦利·科恩（右）
1976 年，嗅覺敏銳的矽谷投資人羅伯特·斯旺森，在意識到了基因工程的誘人前景後找到了波義耳。他們見面後一拍即合，兩人雙雙辭職，共同創立了大名鼎鼎的基因泰克生物技術公司。短短兩年後，基因泰克公司就宣佈了人胰島素量產的訊息。世界上第一個基因工程藥物誕生了！
I 型和 II 型
在基因工程解決了人胰島素批次生產的問題後，人胰島素慢慢降到了平民價格，糖尿病也逐漸成為了一種可以控制的慢性病。
到這裡，你可能會認為，在對抗糖尿病的戰役中，人類已經牢牢鎖定了勝局，接下來只要對胰島素進行一點點小改善也就夠了。老實說，當年的科學家們也是這麼想的。胰島素的光芒實在太過耀眼。他們見過太多像小男孩湯姆森那樣骨瘦如柴、奄奄一息的病人，在注射胰島素後很快就變得活蹦亂跳起來。人類有史以來，真沒有哪種藥物可以達到胰島素一樣的神奇效果。
胰島素的神奇，讓醫生們有意無意地忽視了一個重要的細節。這個細節就是，有些患者在注射胰島素後效果立竿見影，這些患者以年輕的小孩為主；而有些患者在注射胰島素後，效果並不明顯，這些患者以大腹便便的中年人為主。
其實，早在 1500 多年前的古印度，醫生就已經觀察到“兒童型”和“肥胖型”兩類[9]糖尿病的不同之處。醫生們當然不是看不到這些差別，只不過在不清楚致病機理的情況下，用胰島素來治療糖尿病顯然是最佳的選擇。
1936 年 1 月，英國醫生哈羅德·西姆沃斯[10]發表了一項關於糖尿病分類的研究，才讓人們瞭解到那些看似症狀相同的糖尿病，其背後致病機理大不相同。
小男孩湯姆森患上的其實是一種自身免疫疾病，病因是免疫系統誤殺了生產胰島素的胰島貝塔細胞。這些患者的身體不能製造胰島素，他們面臨的是胰島素的絕對不足。所以，長期的胰島素注射對這類患者非常有效。我們把這類糖尿病稱之為 I 型糖尿病，I 型糖尿病患者只佔糖尿病患者總數的 10%[11]。
而另外一類糖尿病是一種代謝疾病，肥胖、不健康的飲食、缺乏運動等原因讓身體對胰島素失去了響應。這些患者的胰腺並沒有發生病變，只是胰島素的血糖調控能力下降了而已。這種患者靠單純注射胰島素，效果就不明顯了。我們把這類患者稱之為 II 型糖尿病。應對佔糖尿病患者總數的90%[12]的 II 型糖尿病，我們還是需要一種特效的降糖藥才行。
二甲雙胍崛起
1949 年，菲律賓醫生加西亞[13]在他撰寫的病例中指出：二甲雙胍能夠有效降低患者血糖，並且沒有引起不良反應。隨後，法國糖尿病學家在加西亞的基礎上重新評估了過去幾十年對胍類化合物的降糖研究，再一次肯定了二甲雙胍的價值。但是，二甲雙胍依然不溫不火，直到 1957 年才在法國首次獲批上市。
1997 年，英國的科學家公佈了一項時間跨度 20 年的針對二甲雙胍的大樣本研究，這些符合循證醫學的資料具有強大的說服力，這才讓與胰島素同時代誕生的二甲雙胍恢復了應有的江湖地位。
結尾
自從人類擁有了胰島素和二甲雙胍等神器，大部分糖尿病人只要按規定服用藥物，採取積極的生活方式，就能夠跟正常人一樣健康地生活。
不過，我們不得不承認，糖尿病對於人類而言，依然還是一種雖然可以控制、但卻無法治癒的疾病。在科學家面前還擺著一個非常宏偉的目標，那就是徹底根治糖尿病。雖然我們現在還不知道徹底治癒糖尿病的那一天何時到來，但我們有理由相信，隨著科技的進步這一天一定不會很遠。
信源
- https://www.idf.org/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209536/
- https://global-metab.com/historyArticle/content/30
- https://en.wikipedia.org/wiki/George_Ludwig_Zuelzer
- 糖尿病歷史大發現 陳東方 29頁
- https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin#History
- https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_Cohen?wprov=srpw1_0
- https://en.wikipedia.org/wiki/Herbert_Boyer
- https://www.worldcat.org/title/principles-of-diabetes-mellitus/oclc/663097550
- https://en.wikipedia.org/wiki/Harold_Percival_Himsworth
- https://www.idf.org/aboutdiabetes/type-1-diabetes.html
- https://www.idf.org/aboutdiabetes/type-2-diabetes.html
- https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin#cite_note-Witters-131
