第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年CSCO學術年會於2021年9月25-29日舉行，本屆大會的主題為“聚焦創新研究，引領原創未來”。大會繼續秉承CSCO的根本宗旨，在特殊時期採取新的形式積極開展學術交流活動，促進國內臨床腫瘤學領域的學術交流和科技合作，鼓勵支援臨床研究和創新，提倡多學科規範化綜合治療基礎上的精準腫瘤學，積極推動學科大發展。本次CSCO大會上，哈爾濱血液病腫瘤研究所貢鐵軍教授進行了“急性淋巴細胞白血病（ALL）治療進展”主題報告，醫脈通將主要內容整理如下。
貢鐵軍教授首先對ALL的基本情況和發病機制進行了簡單介紹。ALL佔所有白血病的10%，其中成人ALL發病率較低，為0.69/10萬；兒童為ALL的高發人群，發病率為3.6/10萬。淋巴祖細胞多步驟的特異基因損傷改變細胞功能，引起不成熟淋巴細胞在骨髓內增殖和聚集，導致ALL的發生。初始誘導治療可殺傷侵襲性的增殖細胞和選擇性或獲得性突變的細胞，但是對化療藥物不敏感的ALL細胞仍會導致疾病復發。
復發難治ALL治療進展
貢鐵軍教授表示目前ALL患者，尤其是復發難治（R/R）ALL患者的臨床治療仍存在難題。費城染色體陰性（Ph-）R/R ALL患者的長期生存有待改善。相關回顧性研究顯示，R/R Ph- ALL患者生存結局較差，中位總生存期（OS）僅為3.3個月，1年OS率僅為22%-24%。雖然酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為Ph+ ALL患者帶來了長期疾病緩解，但是TKI治療後復發的Ph+ ALL患者長期生存率也較差，中位OS僅為5-9個月，1年OS率低於40%。
近年來免疫療法在ALL中取得了一定進展。目前ALL治療中使用的免疫藥物和療法主要為兩類：單克隆抗體類藥物（包括單靶點的單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物）和細胞療法（如嵌合抗原受體T細胞[CAR-T]免疫療法）。其中全球首個CD19/CD3雙特異性抗體貝林妥歐單抗在R/R ALL中展現出了出色的療效。III期TOWER研究對比了貝林妥歐單抗和標準化療治療成人R/R Ph- ALL的療效和安全性，研究結果顯示，貝林妥歐單抗顯著延長了R/R ALL患者的OS（中位OS：7.7個月 vs 4.0個月；6個月OS率：54% vs 39%；P=0.01）。對於首次接受挽救治療的R/R ALL患者，貝林妥歐單抗降低了死亡風險，將OS延長至2倍以上（11.1個月 vs 5.5個月；P=0.016），同時獲得了更高的完全緩解（CR）率（44% vs 29%）。此外，貝林妥歐單抗治療R/R ALL的安全性良好，≥3級不良事件（AE）發生率低於標準化療組，同時細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生率較低（4.9%）。貝林妥歐單抗在中國開展的III期臨床研究中的安全性也與全球研究基本一致，≥3級AE發生率較低。
CAR-T療法tisagenlecleucel（tis-cel）同樣在R/R ALL中表現出較好的療效。ELIANA研究納入了中位接受過3次挽救治療的R/R ALL患者接受tis-cel治療，研究結果顯示，tis-cel治療R/R ALL的CR/伴血液學未完全恢復的完全緩解（CRi）率達到81%，其中達到疾病緩解的患者微小殘留病（MRD）均為陰性狀態。Tis-cel治療R/R ALL的1年無事件生存（EFS）率為50%，1年OS率為76%。但研究中73%的3-4級AE與CAR-T治療相關，77%的患者發生CRS，48%的患者接受託珠單抗治療，因此使用tis-cel治療R/R ALL時仍需注意AE的管理。
MRD陽性ALL治療進展
MRD是預測ALL患者預後的重要指標。相關研究顯示，MRD陽性ALL患者的5年血液學複發率高達56%-100%，而MRD陰性ALL患者僅為18%-33%，MRD狀態對ALL患者的CR持續狀態、EFS、OS同樣存在影響。目前國內外指南均明確指出MRD陽性狀態預示高復發風險，需對ALL患者的MRD狀態進行持續監測。
BLAST研究是首個以MRD為終點的ALL國際多中心臨床研究，該研究納入116例ALL患者接受貝林妥歐單抗治療。研究結果顯示，貝林妥歐單抗能夠快速高效清除MRD，78%的患者在治療第1週期達到MRD陰性狀態。亞組分析顯示，貝林妥歐單抗實現MRD轉陰不受年齡、疾病負荷、治療線數的影響。該研究的5年長期隨訪結果顯示，貝林妥歐單抗可為MRD陽性ALL患者提供長期生存獲益，中位OS達到36.5個月，5年OS率達到43%。與治療第1週期未達到MRD陰性狀態的患者相比，貝林妥歐單抗治療第1週期後達到MRD陰性狀態的患者OS顯著提高（中位OS：未達到 vs 14.4個月；P=0.002）。此外，無論MRD陽性ALL患者是否接受移植，貝林妥歐單抗均可提供長期生存獲益。
新診斷ALL治療進展
免疫療法在新診斷ALL中也展現出較好的療效。一項研究對比了Mini-hyper-CVD方案聯合抗體藥物偶聯物Inotuzumab ozogamicin和Hyper-CVD方案治療新診斷老年（＞60歲）Ph- ALL患者的療效。研究結果顯示，聯合方案治療新診斷老年ALL的CR率達到98%，MRD陰性率達到96%。相比於Hyper-CVD方案，聯合方案的3年EFS率（49% vs 29%；P=0.001）和3年OS率（54% vs 32%；P=0.002）均顯著更高。
另有研究探索了Hyper-CVAD方案序貫貝林妥歐單抗一線治療新診斷Ph- B-ALL成人患者的療效。研究結果顯示，該聯合方案可為新診斷ALL患者實現深度疾病緩解，誘導治療後CR率達到81%，MRD陰性率達到71%，2年無復發生存（RFS）率達到71%，2年OS率達到80%。
對於新診斷Ph+ ALL患者，第二代TKI達沙替尼聯合貝林妥歐單抗的無化療方案可作為一線治療後的鞏固治療選擇。相關II期研究結果顯示，中位隨訪18個月時，ALL患者的OS率達到95%，無病生存（DFS）率達到88%，累積複發率僅為8%。該方案在新診斷ALL患者中的安全性良好，≥3級AE較少。
總結
貢鐵軍教授最後總結道：目前ALL治療已進入免疫治療時代，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物、CAR-T療法等免疫藥物、療法已在ALL治療中得到應用。以貝林妥歐單抗為代表的免疫藥物在R/R ALL、MRD陽性ALL中展現了出色的療效。相關免疫治療方案也為新診斷ALL提供了新的治療選擇，有望為新診斷ALL開啟“無化療時代”。
貢鐵軍 教授
哈爾濱血液病腫瘤研究所
血液三病房主任 副主任醫師
中華醫學會血液學分會青年委員會委員
CSCO抗白血病淋巴瘤聯盟青委會副主任委員
CSCO抗白血病聯盟專家委員會秘書
CSCO抗淋巴瘤聯盟專家委員會委員
中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會委員
中國醫師協會組織細胞疾病專業委員會委員
中國抗癌協會血液腫瘤專委會髓系學組委員
主要從事白血病及骨髓瘤的臨床工作
