2021年CSCO大會上，AK112聯合化療一線治療非小細胞肺癌展示出色的療效，已經接受過評估的26例患者當中，14例患者達到了臨床緩解，整體緩解率高達53.8%；所有患者的靶病灶都出現了不同程度的縮小，疾病控制率高達100%！

AK112是康方生物利用康方獨特的 Tetrabody 雙抗平臺、自主研發的雙特異性抗體， 同時阻斷 VEGF（血管生成） 和 PD-1 （免疫逃逸）通路。本文我們就來分享一下抗血管生成治療的機理和進展。

靶點機制

2011 年 Cell 雜誌歸納的十大腫瘤發生發展機制中，持續的血管生成被認為是腫瘤生長的關鍵機制之一。

眾多研究發現，腫瘤血管生成具有 3 個重要的調節因子及其受體：血管內皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。抗血管生成藥物作用機制的探索和研究隨臨床實踐而不斷髮展著，主要的作用機制有以下幾點：

抗血管生成藥物可以透過“餓死腫瘤”發揮作用；抗血管生成藥物使血管“正常化”；抗血管生成藥物抑制上皮-間質轉化（EMT）和腫瘤幹細胞和祖細胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。

近些年來，抗血管生成聯合治療方案在多領域中不斷被探索和證實。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，可以產生協同抗腫瘤作用，可在一定時間內重塑腫瘤生長的微環境，使其變成免疫治療友好型環境。

VEGF 除了促進腫瘤血管生成的作用之外，也直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細胞透過外滲進入腫瘤組織，以及透過抑制樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，透過改變腫瘤微環境以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協同效應。

多項臨床研究顯示，在一些 PD-1 單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛星穩定的結直腸癌等），PD-1 抗體和抗血管生成藥物聯用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1 和 VEGF 在腫瘤微環境同時富集，相對於聯合用藥，更有利於雙特異抗體藥物藥效和安全性。

抗血管生成治療抗體類

（1） 中國臨床研究申報現狀

貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體 IgG1，屬抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體；貝伐珠單抗透過與 VEGF 結合，抑制 VEGF 與其受體結合，阻斷血管生成的訊號傳導途徑， 抑制腫瘤細胞生長。貝伐珠單抗的原研藥物（安維汀）由羅氏開發，於 2004 年在美國上市，

並於 2010 年首次進入中國，目前已獲批治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、肝細胞癌等。在貝伐珠單抗生物類似藥方面，目前齊魯製藥、信達生物、綠葉製藥子公司博安生物和恆瑞醫藥的產品均已在中國獲批上市。中國市場上佈局貝伐珠單抗生物類似物的企業超過 20 家，除上述已經獲批的公司外，百奧泰、正大天晴、東曜藥企、綠葉等多家企業的研究均已處於Ⅲ期研究階段。

除貝伐珠單抗外，雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是全人源化、抗 VEGFR2 單克隆抗體，能夠特異性地與 VEGFR2 結合，阻斷這一受體與VEGF-A/C/D 的結合，從而抑制腫瘤血管增生。自 2014 年在美國獲批用於治療晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌後，又在肺癌、結直腸癌、肝癌治療方面獲得了 FDA 的批准。其在中國聯合紫杉醇用於晚期胃癌二線治療Ⅲ期研究已完成，正在 NMPA 審批中。目前在中國進行中的臨床研究有：在既往索拉非尼治療無法耐受或疾病進展後的晚期肝細胞癌患者中比較 Ramucirumab 與安慰劑的總生存時間的Ⅲ期研究，聯合信迪利單抗對比化療一線治療不可切除的區域性晚期或轉移性胃癌及胃食管交界處腺癌的有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究，以及兩項國企雷莫蘆單抗仿製品的Ⅰ期臨床研究探索。

AK112 是康方生物利用康方獨特的 Tetrabody 雙抗平臺、自主研發的雙特異性抗體， 同時阻斷 VEGF 和 PD-1 通路，2019 年 7 月獲得美國 FDA IND 批件。目前中國的臨床試驗以Ⅰ/Ⅱ期研究為主。有 3 項單藥治療的研究：單藥 AK112 治療晚期非小細胞肺癌的Ⅰb/ Ⅱ期臨床研究、治療晚期婦科腫瘤的Ⅱ期臨床研究、治療晚期實體瘤疾病的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。3 項聯合治療方案的研究：AK112 聯合 PARP 抑制劑治療複發性卵巢癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究、聯合依託泊苷和卡鉑一線治療廣泛期非小細胞肺癌的Ⅰb 期臨床研究、聯合治療方案治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究。

華奧泰公司自主研發的PD-L1/VEGF 的雙特異性融合蛋白HB0025 也在 2020 年中美兩國獲批進入臨床研究，在中國正在進行 HB0025 注射液國際多中心、開放、劑量遞增及劑量擴充套件的Ⅰ期臨床研究。

（2） 簡評

抗血管生成治療是目前抗腫瘤治療中非常重要的治療手段之一，目前已有國內外上市的成熟單抗覆蓋多個實體瘤，適應證廣泛，覆蓋面廣，且有大量臨床研究正在進行中，若無機制或療效的重大突破，預計未來藥物研發及研究將面臨瓶頸。

在一些 PD-1 單藥治療療效欠佳的瘤種中，PD-1 抗體和抗血管生成藥物聯用在不斷嘗試中，並取得了一些成果。例如，美國獲批了 Tecentriq（特善奇，PD-L1 抗體) +Avastin（安維汀，VEGF 阻斷劑） 雙藥聯合療法用於一線治療肝細胞癌和腎細胞癌。但目前尚無同時靶向 PD-1/PD-L1 和 VEGF/VEGFR 這兩條訊號通路的雙抗藥物上市，雙抗是否能夠優於兩藥聯合，是否真正給患者帶來有價值的臨床獲益，還有待於進一步的臨床試驗來證實， 值得進一步探索。

抗血管生成治療的激酶抑制劑

（1） 中國臨床研究申報現狀

阿帕替尼是靶向VEGFR2 的抗血管生成治療的激酶抑制劑, 自 2015 年上市以來進行了多方位、多領域的探索，目前仍有超過 30 項臨床研究在進行中，其中Ⅲ期研究就超過 15 項，除一項單藥阿帕替尼治療晚期 EGFR 野生型肺癌Ⅲ期臨床試驗外，其餘均為阿帕替尼聯合其他藥物在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌及胃癌中的研究探索，涉及領域眾多；Ⅰ/Ⅱ 期研究多為關注特殊人群、特殊合併用藥的探索。

呋喹替尼作為第一個真正由中國人自主研發的抗血管靶向藥，是一個口服的靶向VEGFR-1/2/3 的抗血管生成藥物，2018 年 9 月獲批上市，用於晚期結直腸癌的三線治療， 為晚期結直腸癌患者帶來了希望。目前中國進行中的臨床研究有 6 項，除上市後Ⅳ期安全性研究外，進度最快的是呋喹替尼聯合紫杉醇治療晚期胃或 GEJ 腺癌的Ⅲ期臨床研究，另外 4 項早期研究為：評價替雷利珠單抗與呋喹替尼治療聯合用藥的有效性和安全性的Ⅱ期研究，呋喹替尼聯合信迪利治療晚期實體瘤的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，傑諾單抗注射液聯合呋喹替尼治療非小細胞肺癌和轉移性結直腸癌的兩項Ⅰ期試驗。

另一個多靶點激酶抑制劑安羅替尼的研發也非常迅速，目前是國內小細胞肺癌中唯一已經批准的三線及以上患者抗血管生成藥物，另有四家中國藥企在安羅替尼上有研發的佈局。中國進行中的臨床研究超過 20 項，其中Ⅲ期臨床研究就有 9 項，除 1 項為安羅替尼一線治療腸癌的臨床研究外，其餘均為安羅替尼聯合治療方案在NSCLC（鱗癌、肺鱗癌）、局晚期 NSCLC、SCLC、胃癌、肝癌、腎癌、TNBC 的Ⅲ期臨床研究。

縱觀中國抗血管生成治療的激酶抑制劑在研管線看，中國有佈局的企業超過 60 家，臨床研究已過百，僅Ⅲ期臨床研究就超過 20 項，包括瑞戈菲尼、呋喹替尼、法米替尼、尼達尼布、凡他尼布、索凡替尼等，生物等效性研究也超過 20 項，包含蘋果酸卡博替尼片、索拉非尼片、舒尼替尼片、培唑帕尼、瑞戈非尼片、侖伐替尼、來那度安、發米替尼等。

（2） 簡評

抗血管生成治療的激酶抑制劑可單獨應用，也可與其他靶向藥物或化療、免疫藥物聯合應用。就研究現狀看，國內外均有多個上市的成熟藥物，國內研究上以仿製藥物、生物等效性實驗為主，研究眾多，賽道擁擠，創新性有待提高。