提起大名鼎鼎的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）免疫療法，現在幾乎無人不知，此療法是最具創造性的基因療法之一，主要用於治療血液腫瘤，即從人體血液中提取T細胞，應用基因工程技術將其變身為能識別並消滅腫瘤的CAR-T細胞，再將其輸入患者體內。
9月3日，國家藥監管理局最新公示，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達）已正式獲批。
短短的23天，藥明巨諾又傳來好訊息，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，藥明巨諾JWCAR129（靶向BCMA嵌合抗原受體T細胞）臨床試驗申請獲得國家藥監局批准，用於治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）。
圖源：CDE官網
這是繼9月初瑞基奧侖賽注射液獲批上市後，藥明巨諾在中國申報的第二款CAR-T療法。
今天要提的主角就是血液系統的第二大常見惡性腫瘤——多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），約佔血液系統惡性腫瘤的10%，侵襲性強，幾乎無法治癒。雖然全球已有數十款上市的治療藥物，但以靶向藥物和單抗類藥物居多，即便如此，仍有不少患者無法取得理想的生存獲益。尤其是佔20%~30%的多發性骨髓瘤高危患者，臨床未滿足的需求尤其突出。
面對這種復發或難治性多發骨髓瘤患者，醫學研究者不得不將視線投向大名鼎鼎的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）免疫療法，這款療法是最具創造性的基因療法之一，主要用於治療血液腫瘤。
B細胞成熟抗原（BCMA）又叫做TNFRSF17、CD269，主要表達於漿細胞和成熟B淋巴細胞，其主要配體是APRIL和BAFF，結合後可啟用NF-κB和JNK兩個訊號通路，是維持骨髓瘤細胞生存、分化和成熟的必需生存訊號。BCMA是MM細胞繫上最具選擇性表達的受體，隨著B細胞的分化表達量逐漸增加，在多發性骨髓瘤的疾病程序中也逐步遞增，是治療MM的理想靶點。
JWCAR129是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的自體CAR-T產品，其臨床試驗曾在今年7月獲國家藥監局受理。本次臨床試驗獲批意味著JWCAR129有望很快在中國邁入臨床開發階段。
客觀緩解率達72%，首款BCMA CAR-T療法獲批上市！
截止目前，FDA共批准了4款以CD19為治療靶點的CAR-T細胞療法，主要針對血液腫瘤。就在今年3月27日，FDA又批准首款以BCMA為靶點的CAR-T療法，用於接受過4種以上療法後復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。
此次獲批基於Abecma關鍵性的2期臨床試驗，共納入127名至少接受3種療法（包括免疫調節劑、蛋白酶抑制劑和抗CD38抗體等治療）的復發/難治性多發性骨髓瘤患者。在接受治療後可評估療效的100例患者中，客觀緩解率（ORR）達到72%，其中完全緩解率為28%，完全緩解的患者持續緩解的時間超過1年！
其實早在2017年芝加哥舉行的ASCO會議上就公佈過關於靶向BCMA的CAR-T細胞療法治療多發性骨髓瘤患者的早期臨床試驗，試驗結果中的大多數患者對治療反應良好，包括許多完全緩解的患者，研究人員對早期結果感到鼓舞！這也為後來CAR-T細胞療法治療多發性骨髓瘤奠定基礎。
使用靶向 BCMA 的 CAR T 細胞治療多發性骨髓瘤患者的 PET 掃描之前（左）和之後（右）。圖片來源：國家癌症研究所
無癌家園臨床招募
目前有一款針對復發/難治CD4陽性T細胞淋巴瘤和一款靶向CD20復發難治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法正在招募中，詳細入排標準請諮詢無癌家園醫學部。
緩解率達94.7%！國產CAR-T療法打破復發難治性癌種治療瓶頸
我國在CAR-T技術研發方面也不甘落後，近期有國內創新藥企在即將到來的ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會及EHA（歐洲血液學協會）大會期間公佈旗下GC012F治療復發/難治性多發性骨髓瘤最新臨床研究進展。
GC012F是一款BCMA/CD19雙靶向自體CAR-T細胞療法，療效與安全性均有所提升。據悉，截止到今年1月12日，此項研究共納入19例患者，分佈於三個治療劑量組，最高劑量水平為3×10^5細胞/公斤體重，且患者均符合經過多輪治療後復發/難治的標準。
臨床資料顯示，早期客觀緩解率(ORR)高達94.7%(18/19)，所有應答均獲得了極佳的部分緩解(VGPR)，乃至嚴格意義上的完全緩解(sCR)；從劑量維度來看，不同組別的資料也均呈現出快速、深入、持久的治療效果。
驚喜的是，最高劑量組的資料尤為亮眼，全部9例患者均取得微小殘留病灶陰性-嚴格意義上的完全緩解(MRD-sCR)，且在接受GC012F輸注後六個月乃至更長時間都保持著深度應答。
這預示著對於多發性骨髓瘤患者中的高危人群，GC012F有望帶來不錯的臨床獲益，對於打破當前多發性骨髓瘤後線治療的窘境頗具意義。
小編有話說
免疫療法是當下腫瘤治療領域最具前景的發展方向之一，CAR-T技術的發展從第一代到第五代技術，其療效是有目共睹的！期待隨著越來越多臨床經驗的積累和科學研究的探索，這種新穎的免疫治療方法能夠更有效、更廣泛、更安全地應用於晚期癌症患者，為醫學發展和人類的健康做出更多貢獻！
