DNA複製發生在所有的生物體內,是生物遺傳的基礎、物種保持其獨特性的根本。自1953年沃森和克里克在提出DNA的雙螺旋結構模型時對DNA的複製過程進行預測以來,人類一直在探索DNA的複製過程。在所有形式的DNA複製中,高度保守的DNA聚合酶是完成DNA複製的必需。由於DNA聚合酶需要在DNA雙螺旋上快速滑動,而其環狀b亞基提供了滑動的可能。因此DNA的複製過程是圍繞DNA聚合酶的b亞基在DNA上的裝卸來進行的,DNA聚合酶的b亞基是DNA複製過程中的持續性-啟動因子(processivity-promoting factor),DNA雙螺旋透過在b亞基上快速滑動來完成複製。
同時由於DNA聚合酶b亞基在細菌複製、腫瘤發生中的重要性,其抑制劑的研發備受關注。多個類別的DNA聚合酶b亞基抑制劑在研發的不同階段,並有部分小分子抑制劑獲得FDA批准作為抗腫瘤藥物。據悉,目前所有公佈的抑制劑中(包括小分子、多肽)以及已知b亞基結合蛋白均靶向b環上的疏水口袋(hydrophobic protein binding pocket)。
一附院劉冰教授團隊透過對細菌的天敵——噬菌體開展研究發現,噬菌體多肽Gp168可以抑制細菌DNA的合成,透過冷凍電鏡的方式解析了Gp168與DNA聚合酶b亞基的複合物結構,發現了Gp168抑制細菌DNA合成的全新機制。10月7日,研究成果在國際著名期刊《核酸研究》上發表。研究指出,Gp168是迄今為止發現的首個噬菌體b亞基抑制劑,首個天然b亞基抑制劑,同時也是首個非靶向b環疏水口袋的分子。同時由於該蛋白只包含2個a螺旋,符合多肽藥物的範疇。經過驗證,該多肽有廣譜抑菌效果。因此該研究為多重耐藥菌的治療提供全新的思路,目前臨床試驗正在籌備中。
冷凍電鏡影象2D分類
劉冰教授為論文通訊作者,王亞文教授為共同通訊作者,一附院碩士生劉洋為並列第一作者。西安交大一附院為第一單位和通訊單位。西安交大物理學院張磊教授、基礎醫學院王洪亮教授為共同作者。中國科技大學李珊珊副研究員,張凱銘研究員為共同第一和通訊作者。