“每年得到諾獎的科學家只有幾位，但不能因此否定其他科研工作者不重要” | 圖源：pixabay.com
編者按
一般認為，一個研究領域獲得諾獎，這個領域的其他科學家獲得諾獎的機率就會大大減少。那麼，你是會繼續從事這個領域的研究，還是會換個賽道？
今年諾獎得主 Ardem Patapoutian 曾經的博士後、如今在清華大學藥學院任職的肖百龍教授認為，一個領域是由很多科研工作者的工作共同推進的，每年得到諾獎的科學家只有幾位，但不能因此否定其他科研工作者的重要性。“如果這樣想（只想得諾獎），很多問題可能都會研究不清楚。”
訪談 ｜ 陳曉雪
整理 ｜ 陳曉雪 劉楚 李可
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2021年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國的兩位科學家，分別是加州大學舊金山分校的大衛·朱利葉斯（David Julius）和Scripps研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），獎勵他們發現了溫度和觸覺的受體。
具體來說，David Julius 利用辣椒素（一種從辣椒中提取的刺激性化合物，能產生灼燒感）來識別面板神經末梢上對熱做出反應的感受器（TRP通道）。而 Ardem Patapoutian 利用壓力敏感細胞發現了一種對面板和內部器官的機械刺激作出反應的新型感受器（PIEZO通道）。
清華大學藥學院教授肖百龍曾在 Ardem Patapoutian 實驗室做博士後研究，對於確立PIEZO蛋白是機械門控陽離子通道的核心孔道蛋白作出了重要貢獻。他隨後在清華大學獨立開展工作，其實驗室在PIEZO通道的後續研究中做出了系列突破性成果。
圖1 2019年，肖百龍（右一）與博士後導師Ardem Patapoutian（左二）在一個學術會議上 | 本圖由受訪者提供
例如，與本次諾獎直接相關的介導觸覺、本體覺感知的PIEZO2通道，其三維結構就由他與清華大學李雪明實驗室合作解析出來 [1]。諾獎官網介紹此次諾獎工作的科學背景時，引用了肖百龍實驗室5篇論文，配圖亦源自其所解析的PIEZO2通道的結構。
圖2 諾獎官網關於TRPV1 和 PIEZO2 通道功能的介紹。PIEZO2結構由肖百龍實驗室與其合作者解出 | 圖源：nobelprize.org
10月4日晚，《知識分子》在第一時間聯絡到了肖百龍，邀請他對Ardem Patapoutian因PIEZO通道獲得諾獎進行評論。
在與《知識分子》的對談中，他回憶了與Ardem Patapoutian一起工作的情況，還談到了當前TRPV1通道和PIEZO通道研究尚未解決的重要科學問題，同時對此次獲得諾獎的兩類重要離子通道在今後成藥方面的展望。
以下是《知識分子》和肖百龍的對話文字整理：
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知識分子：去年Ardem Patapoutian和David Julius獲得科維理獎，今年又同獲諾獎，你有什麼評論嗎？
肖百龍：Ardem實驗室鑑定發現了介導脊椎動物機械力感知的首類機械力分子受體PIEZO1與PIEZO2，對於我們理解機械力感知的分子機制具有開創性意義。因此，他因這個工作獲得今年的諾貝爾獎我覺得一點不surprised，PIEZO通道的工作完全值得一個諾獎。
溫度和機械力是我們的環境中非常基本的一些因素，影響到我們的生物機體，包括人體或其他哺乳動物。我們到底怎麼去感知這樣的環境因素，這樣的問題，我覺得是非常基礎，也是非常重要的。
PIEZO通道是負責感知機械力的。對於我們的每一個擁抱，我們使用每一種工具，包括我們天天刷手機，可能大家平時對這些行為的發生都習以為常了，但這些行動都依賴於對力的感覺，它實際上就是由PIEZO來介導。
從另外一個角度，它跟很多疾病有重要的相關性，PIEZO通道的一些基因突變可以導致多種人類遺傳疾病，PIEZO通道正常有比較重要的生理功能，異常會導致很多的人類遺傳疾病，說明它對人體的功能有不可或缺的重要作用。
所以，就不難理解它為什麼能夠獲諾貝爾獎。
知識分子：關於TRPV1通道的研究，其透徹程度現在比PIEZO通道更深一些嗎？
肖百龍：TRPV1通道是1997年發現的，經過大概24年的研究，對於其如何被辣椒素等化學刺激啟用已經有很深入的理解。然而，TRPV1如何被溫度啟用這個核心問題到現在也還沒有被解決。
PIEZO通道是2010年發現的，到現在有11年的時間。由於研究方式的改變，我們對PIEZO通道的結構功能機制也有了很好的進展，對於其如何感知機械力已經提出了比較明確可以測試的假說，希望接下來我們的研究工作能從根本上解答這一核心問題。
知識分子：有觀點認為，相對於TRP通道來說，PIEZO通道的諾獎發早了，還需要後續的實驗工作來進一步驗證。對此你怎麼看？
肖百龍：對此我完全不認同。雖然PIEZO通道晚於TRPV1通道被發現，但近10年來對PIEZO通道的生理病理功能、結構功能機制方面的研究取得了大量進展，現在非常明確PIEZO通道作為機械力分子受體在哺乳動物，包括人類自身，承擔廣泛而不可或缺的重要生理功能。
譬如，缺失PIEZO2的病人會喪失觸覺、本體覺、內臟覺的機械力感知。在PIEZO通道的結構機制研究方面，我課題組做了系列重要突破性工作，譬如與合作者首次解析報導了PIEZO1（Nature 2015, Nature 2018）[2,3] 與PIEZO2（Nature 2019）[1] 的三維結構，並提出了其感受機械力的分子機制模型（Neuron 2016; Neuron 2020）[4,5]。我認為這對PIEZO通道被授予諾貝爾獎起到了重要的推動作用。確實，在諾獎官網介紹這次諾獎工作的科學背景介紹中，我們實驗室有5篇論文被引用，配圖中的PIEZO通道的結構模型也源自我課題組與合作者所首次解析的三維結構。
但需要指出的是，TRPV1如何感知溫度以及PIEZO通道如何感知機械力的分子機制迄今都還未完全研究清楚，我認為這是需要解決的根本性問題。這也許是這次諾獎工作的美中不足之處。
知識分子：除了PIEZO，在感知壓力和感覺方面，目前還有發現別的蛋白嗎？
肖百龍：應該還有。比如在聽覺裡面，我們對聲音的感知，也是靠機械敏感的離子通道來實現的，但這個現在還有爭論，沒有特別明確。另外，包括觸覺系統的感受，像釘子砸在手上這種機械疼是什麼來介導的也還有待去發現。
知識分子：肖教授，你是怎麼開始研究 PIEZO通道的？
肖百龍：實際上我很早就參與了PIEZO相關的工作。我去Ardem實驗的時候是2007年，當時Ardem實驗室也是在做溫度敏感TRP通道。David Julius發現第一個TRPV1通道分子，但Ardem實驗室後續發現了一系列對溫度敏感的分子受體，包括感受涼爽的，感受溫熱的，還有別的一些通道感受冷的。
與此同時，當時領域內的科學家都想去找機械門控離子通道，但是在技術方法上非常難找，因為它研究的手段是非常有挑戰的。
2007年，Ardem招了來自法國的博士後 Bertrand Coste，他博士階段的工作主要是利用電生理的方法記錄感覺神經元裡的機械敏感電流，因此具備非常好的技術背景去尋找哺乳動物細胞裡的機械敏感離子通道。透過3年多的努力，他最終成功鑑定出 PIEZO 基因介導哺乳動物細胞的機械力刺激誘發的陽離子電流。該工作於2010年發表在《科學》雜誌 [6]。
PIEZO蛋白是非常獨特且難研究的一類大型膜蛋白，包含2500多個氨基酸和30-40次預測跨膜區，是哺乳動物蛋白中含預測跨膜次數最多的膜蛋白，且與任何已知離子通道或其它蛋白家族都不具備序列同源性。因此，PIEZO蛋白自身是否作為機械門控陽離子通道的核心孔道蛋白並不清楚。
因為我有很好的大型膜蛋白分子生化的研究背景，我博士的研究就做了很好的技術上的鋪墊。所以，我在Ardem實驗室的第二個工作，就是證明了PIEZO蛋白是機械門控通道的核心孔道亞基。
當時，我率先開展了PIEZO蛋白的理化特性研究，成功建立起這一大型膜蛋白的分子克隆及哺乳動物細胞表達純化體系，並獲得鼠源全長 PIEZO1（2547個氨基酸）的重組表達純化蛋白。結合生化、人工脂質體重組及單通道電生理記錄等方法，證實純化的PIEZO1蛋白形成多聚體、且重組到人工脂雙層膜後能介導陽離子電流，為PIEZO1蛋白自身形成離子通道提供了關鍵實驗證據。該研究成果於2012年以長文形式發表在《自然》（Nature 2012），我是該論文的共同第一作者 [7]。這篇文章現在已經被收錄進由2000年諾貝爾生理學或醫學獎得主 Eric Kandel 等主編的第6版《神經科學原理》（Principles of Neural Science），以及美國斯坦福大學教授、美國科學院院士駱立群主編的《神經生物學原理》（Principles of Neurobiology）教科書。
機械門控PIEZO通道的發現確立開闢了神經科學、生理學、藥理學、生物力學等領域新的研究方向，並迅速成為前沿研究熱點。
知識分子：聽你介紹，Ardem原來也可以看作早期在追隨David Julius研究溫度敏感TRP通道，但後來發現了PIEZO通道。你覺得原始創新發生在什麼時候？
肖百龍：Ardem除了找溫度分子受體，也在找機械力的受體，但實際上大家可能有的時候需要這樣的機會，和合適的人去做，也需要一定的運氣。
有些科學發現也還是有一些幸運的成分在裡面。我覺得Bertrand Coste鑑定出PIEZO蛋白有一定的偶然性，但也有必然性。他在法國做的博士訓練，就是一個非常適合於去找這個通道的人，他會利用電生理技術在細胞上去計錄機械力產生的電流，正好藉助他的技術和Ardem實驗室的資源和支援，能開展這樣的工作。所以發現也是必然的。
知識分子：Coste有繼續研究PIEZO通道嗎？
肖百龍：他在法國建立了自己的實驗室。據我所知，他還在繼續找新的機械門控通道。從他最近的報道，可能也還沒有成功。
知識分子：Ardem很早就研究TRP離子通道，並且有不錯的結果，11年前又發現了PIEZO蛋白，他現在的工作狀態是怎麼樣的？
肖百龍：Ardem是非常創新性的科學家，TRP通道是在1997年發現的，他進入的是非常早的，之後lead了PIEZO通道的工作。
現在，他還在找一些新的通道 ，從動物轉向植物，因為植物也有一些機械敏感通道，比如說含羞草，碰一下就會有反應，他最近有一篇報告就是介紹這個工作的。
我從他身上學到很多，他永遠不是停滯在一個地方，而是總在探索下一個領域，是非常優秀的科學家。
知識分子：你在清華現在的工作主要是做什麼呢？
肖百龍：2013年到清華以後，基於我們在生化方面的優勢，結合冷凍電鏡技術的突破，當時我們就跟清華這邊做結構的老師合作，首次報道了第一個PIEZO1通道的三維結構（Nature 2015）[2]。我們後面進一步報道了PIEZO通道的一系列的結構 [3,1,5]。
與本次諾獎直接相關的PIEZO2通道介導觸覺、本體覺，它的三維結構是我們實驗室跟李雪明老師實驗室合作解析出來的（Nature 2019）[1]，世界上也只有我們解析了PIEZO2的結構，因為其分子生化非常困難。
總結而言，近10年來我及我課題組一直在致力於探究哺乳動物包括人類自身如何感知機械力這一生命科學本質問題，聚焦於從分子、細胞及動物水平解答機械力分子受體-機械門控PIEZO通道如何將機械力刺激轉化為電化學訊號並決定其生理病理功能這一關鍵科學問題，並致力於開發PIEZO通道新型藥物和技術。
知識分子：什麼樣的情況下，關於PIEZO通道去感知力的問題算是完全解決了？
肖百龍：力看不見摸不著，很難直接研究。但我們從初中物理教科書就知道，力的表現形式為受力物件的形變。所以我認為PIEZO通道作為機械力分子受體應該也會在受力後發生形變。因此，我們希望能夠在後續研究中獲取PIEZO通道在接受機械力刺激後從關閉態到開放態的動態構象變化。
知識分子：你回到清華研究PIEZO通道，跟Ardem工作是不是也形成一定競爭？
肖百龍：剛回來是有一定競爭。但我很清楚自己的研究基礎和特長，在PIEZO通道分子機制的研究上有競爭力，我們在這方面應該處於領域裡的前沿。現在我們保持很好的溝通，都希望對這個領域有一個健康的推動，把關鍵的科學問題解決掉。即使有競爭也不一定是壞事，可以是良性的競爭。
知識分子：Julius最早發現了TRPV1通道，可能很多科學家會考慮，別人第一個做出來了自己再去接著做，在獲得諾獎上不是很有優勢，你在做研究的時候會怎麼考慮？
肖百龍：我個人更希望是關注重要的科學問題，而不是關注所做的工作是不是可以得諾貝爾獎。科研工作者那麼多，每年得諾獎的畢竟就那麼幾位，不能因此就否定其他科研工作者的重要。如果這樣想（只想得諾獎），很多問題可能都會研究不清楚。
比如PIEZO通道的發現實際上帶來大量問題，如何解釋其生理和病理功能不是一個實驗室能做完的，比如分子機制可能就不是Ardem實驗室最擅長的。我自己覺得把PIEZO通道如何將機械力轉化成電訊號這一問題，重要性不一定比發現PIEZO通道差。譬如，發明一個通道之後如何做藥物開發，就需要知道它怎麼工作。
科學研究需要延承，需要大量的科學家去持之以恆開展深入系統的工作。
知識分子：諾貝爾獎經常發給已經顯現出醫療價值的成果，比如青蒿素和丙肝藥物，但TRPV1和PIEZO好像都還沒有明顯的直接應用？
肖百龍：對，我們現在工作的一個重要方向就是對PIEZO通道機制進行深入瞭解，進而幫助藥物開發，意義也是非常重要的。
參考文獻：
1. Wang, Li, Heng Zhou, Mingmin Zhang, Wenhao Liu, Tuan Deng, Qiancheng Zhao, Yiran Li, Jianlin Lei, Xueming Li, and Bailong Xiao. "Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2." Nature 573, no. 7773 (2019): 225-229.
2. Ge, Jingpeng, Wanqiu Li, Qiancheng Zhao, Ningning Li, Maofei Chen, Peng Zhi, Ruochong Li, Ning Gao, Bailong Xiao, and Maojun Yang. "Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel." Nature 527, no. 7576 (2015): 64-69.
3. Zhao, Qiancheng, Heng Zhou, Shaopeng Chi, Yanfeng Wang, Jianhua Wang, Jie Geng, Kun Wu et al. "Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel." Nature 554, no. 7693 (2018): 487-492.
4. Zhao, Qiancheng, Kun Wu, Jie Geng, Shaopeng Chi, Yanfeng Wang, Peng Zhi, Mingmin Zhang, and Bailong Xiao. "Ion permeation and mechanotransduction mechanisms of mechanosensitive piezo channels." Neuron 89, no. 6 (2016): 1248-1263.
5. Geng, Jie, Wenhao Liu, Heng Zhou, Tingxin Zhang, Li Wang, Mingmin Zhang, Yiran Li, Bo Shen, Xueming Li, and Bailong Xiao. "A plug-and-latch mechanism for gating the mechanosensitive Piezo channel." Neuron 106, no. 3 (2020): 438-451.
6. Coste, Bertrand, Jayanti Mathur, Manuela Schmidt, Taryn J. Earley, Sanjeev Ranade, Matt J. Petrus, Adrienne E. Dubin, and Ardem Patapoutian. "Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels." Science 330, no. 6000 (2010): 55-60.
7.Coste, Bertrand, Bailong Xiao, Jose S. Santos, Ruhma Syeda, Jörg Grandl, Kathryn S. Spencer, Sung Eun Kim et al. "Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels." Nature 483, no. 7388 (2012): 176-181.
