在EASD 2021年度大會上，美國的Erika A. Petersen教授報告了他們最新的研究成果：使用10 kHz高頻脊髓刺激（SCS）治療可以有效緩解糖尿病痛性神經病變患者的疼痛。我們邀請北京醫院的潘琦教授就此研究做了點評！
疼痛是糖尿病痛性神經病變患者揮之不去的夢魘
大約20％的糖尿病患者會出現糖尿病痛性神經病變（PDN），常從足趾起始，隨後雙側對稱性擴充套件，呈襪套狀分佈並逐漸影響到足部和下肢，偶爾也可累及雙手。疼痛表現多樣，如針扎、如蟲咬、如火燒，嚴重者甚至輕微觸碰就可引起重度疼痛。
PDN症狀持續進行，並常於夜間加重，導致患者無法入睡，嚴重影響患者的生活質量，甚至導致抑鬱。另一方面，抑鬱可進一步加重神經病理性疼痛，形成惡性迴圈。
目前PDN藥物治療效果欠佳。包括神經性止痛藥（例如加巴噴丁類）、5羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑鬱藥、阿片類藥物等都被用來治療PDN，但是臨床實踐和研究均證實這些藥物的療效有限，且不良反應的發生率較高。例如，加巴噴丁會增加患者呼吸抑制的風險 。臨床研究也證實：超過60％的患者在6個月內停用加巴噴丁或普瑞巴林。通常這些患者沒有可選擇的替代療法，這意味著他們的進行性神經性疼痛無法緩解。因此，持續進行的疼痛成了PDN揮之不去的夢魘，尋找到能有效緩解疼痛的治療方案迫在眉睫！
研究方法
在這項研究中，研究人員招募了216例患PDN病程1年以上、藥物治療疼痛效果欠佳的2型糖尿病患者。參與者被以1：1的比例隨機分配進入10 kHz高頻脊髓刺激治療組（10 kHz SCS+常規藥物治療，n=113）或對照組（常規藥物治療，n=103）。
研究主要終點是：疼痛（VAS評估）減輕50％以上，同時神經功能沒有惡化的患者比例。次要終點：VAS評估的疼痛水平、神經系統檢查、健康相關的生活質量問卷和6個月內的HbA1c。
研究在6個月及12個月時對患者進行了評估。
研究結果
6個月時：SCS治療組疼痛明顯緩解
SCS組治療組達到終點事件（疼痛緩解50%以上，沒有神經功能受損）的比例是85%，而對照組僅為5％（見下圖A）。
SCS治療組的平均疼痛VAS評分從基線的7.6cm降到1.7cm，而對照組的平均疼痛VAS評分和基線相比沒有變化（見下圖B）。
SCS治療組有2例疼痛加劇，對照組為48例（見下圖C）。
另外，研究者驚喜地發現52例SCS治療組患者的神經系統檢查指標得到了改善（62%），對照組僅有3例（3%）。SCS組患者的生活質量評分、睡眠評分都有明顯改善，對照組則無差別。
12個月時：SCS治療效果持續，大部分對照組選擇交叉到SCS治療組
6個月研究之後，患者可以選擇交叉到另外一組或者繼續已有的治療方案。
結果：SCS組沒有患者選擇交叉到CMM組，其治療效果持續。
82%的對照組患者選擇交叉到SCS治療組，交叉後治療達到和SCS治療組相似效果——平均疼痛值減少70%，睡眠改善，大多數患者神經系統檢查改善。
最後，共有154例患者接受了永久性SCS裝置植入物，5例(3%)患者因感染需要移除裝置。
為什麼脊髓刺激療法可以緩解疼痛？
脊髓刺激（SCS）療法是透過經皮或手術方式將電極植入硬膜外腔，對於選中的區域進行電刺激。其基本原理很簡單：神經系統中大型神經纖維的電生理活動會抑制周圍小神經纖維的電生理功能，透過植入外源性電極刺激脊髓的大神經纖維，抑制傳導疼痛感覺的小神經纖維的電生理功能，從而達到減緩疼痛的目的。SCS被用於治療慢性頑固性疼痛已經有四十多年曆史。
從1996年起，研究者開始嘗試使用低頻SCS緩解DPN的疼痛，取得了一定的效果。但是這些研究或者因為樣本量少，或為觀察性研究，並不能成為強有力的循證醫學證據。和低頻SCS相比，高頻10 kHz SCS在有效緩解疼痛的同時不引起神經感覺異常。基於這些背景，研究者設計了這一項大樣本、多中心、隨機對照試驗。
研究價值
疼痛嚴重影響了PDN患者的生活質量和預期壽命，該研究證實高頻(10 kHz)SCS可以安全有效地改善疼痛，並且效果持續了12個月。這對於被疼痛折磨而持續生活在黑暗之中的PDN患者來說，無疑是希望的曙光，因此該研究具有很重要的臨床價值。
另外，該研究是目前為止關於SCS治療PDN的最大規模隨機對照研究，可以為PDN臨床治療指南的制定提供Ⅰ級證據。
該研究意外地發現高頻SCS可以改善患者的神經功能，考慮可能與SCS改善患者脊髓的血液迴圈，或者和表皮神經纖維密度改變有關，具體機制仍然需要進一步研究。SCS治療有望成為糖尿病神經病變新的治療途徑。
專家點評：
潘琦 教授北京醫院
糖尿病周圍神經病變是常見的糖尿病慢性併發症之一，對健康相關的生活質量產生深遠影響。PDN以自發性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏和一定程度感覺缺失為特徵，為典型的神經病理性疼痛，部分強度異常劇烈，對標準化鎮痛治療效果差，是臨床頗為棘手的治療難點。雖然有幾項 RCT評估了PDN藥物治療，但研究結果顯示這些治療有效率較低。一項薈萃分析對普瑞巴林治療4周至12周隨訪的研究發現，每天600mg的有效率為47%。一項對度洛西汀進行8~12周隨訪的研究治療有效率為 42%~59%。他噴他多治療在15周內有40%的治療有效率。目前尚缺乏 PDN藥物治療的長期資料。臨床常用於治療PDN的藥物更多的是對症治療，理性的治療方法應兼具可明顯改善或消除疼痛的主觀症狀及改善神經病變的客觀功能性（神經電生理）或結構性（神經活檢）指標。
1996年首次報道了使用脊髓刺激(SCS)裝置進行非藥物PDN治療。之前的兩個RCT證明了低頻（40~60 HzSCS對較小樣本（36~60例患者）治療6個月的有效性。然而低頻SCS的長期隨訪效果欠佳。一項觀察資料表明高頻(10 kHz) SCS為PDN患者提供了明顯的疼痛緩解。與低頻SCS相比，10 kHz SCS治療慢性腰腿痛具有更好的治療效果，對非手術腰痛、上肢和中軸性頸痛以及神經性四肢痛均有效，同時減少阿片類藥物的劑量。此項研究是迄今為止最大的SCS治療PDN的RCT研究，除了證實10 kHz SCS可以有效持續地改善糖尿病患者疼痛，研究人員在大多數接受 10 kHz SCS加常規藥物治療的患者中還觀察到在其他SCS療法中從沒有報道過的神經功能改善效果。現有的PDN藥物治療可能會減輕疼痛症狀，但是對潛在的病理生理學沒有影響。需要進一步的研究來闡明SCS改善神經功能潛在的機械作用，可能涉及增加血液流向外圍，改善外圍或中樞感覺處理和/或表皮內神經纖維的變化密度。感覺功能的改善對於糖尿病患者意義重大，對於糖尿病周圍神經病變患者而言可以減少足部潰瘍的發生，並可能增強本體感覺從而降低跌倒的風險。
專家簡介
- 北京醫院內分泌科副主任
- 醫學博士，主任醫師，博士研究生導師
- 兼任全科醫師培訓基地副主任
- 中華醫學會糖尿病學分會糖尿病監測與治療技術學組副組長
- 中華醫學會糖尿病學分會基層管理學組副組長
- 中國老年保健研究會老年骨質疏鬆分會秘書長
- 中華醫學會老年醫學分會內分泌學組副組長
- 北京醫學會糖尿病分會常委兼秘書
- 主持國家省部級課題六項，參與多項國家重大攻關課題、國家自然科學基金、衛生部行業基金等專案
- 國內外核心期刊發表論文100餘篇
- 《Diabetes Care中文版》《中華內科雜誌》《《中華老年醫學雜誌》《中國糖尿病雜誌》《中國心血管病雜誌》編委
參考文獻：Petersen E, Stauss T, Scowcroft J, et al.Sustained benefits for 10 kHz spinal cord stimulation treatment of painful diabetic neuropathy – six month results from a multicenter randomized controlled trial.JAMA Neurol. Published online April 5, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.0538.
