為了應對人口老齡化，2021年6月，我國正式推行“三孩”生育政策，該政策一出，瞬間在網路上引起了廣泛的討論，不管輿論風向如何，積極響應國家政策的人群肯定不在少數。
在提高生育率的同時，優生優育也是大家關注的問題，大家都希望能夠生下健康的寶寶，但是寶寶的健康和母親的健康是息息相關的，懷孕期間，母親的一些疾病也許會對胎兒的發育造成影響，比如，糖尿病。
我國是世界上糖尿病發病率增長最快的國家之一，最新的調查資料顯示，我國糖尿病的發病率已經由20世紀80年代的不足1%急劇上升至9%~12%，而且其中相當大的一部分人並沒有得到診斷。鑑於我國龐大的人口基數，這意味著我國超過1億人患有糖尿病，這將給我國的衛生保健系統帶來極為沉重的負擔。
“三孩”時代，警惕孕期糖尿病
那麼當糖尿病遇上懷孕，會發生什麼？
事實上，糖尿病孕婦也可進一步劃分為兩種情況，一種是該孕婦在懷孕之前已確診糖尿病，即“糖尿病合併妊娠”，分娩後，糖尿病的症狀仍然存在；另一種則是“妊娠期糖尿病”，是指在妊娠期首次發現或發生糖耐量（糖耐量即葡萄糖耐量，是指機體對血糖濃度的調節能力）異常，多會在分娩後恢復正常。流行病學調查顯示，妊娠期糖尿病在孕婦中的全球發病率為2.4%～22.3%，在我國的發病率為5.1%～33.3%。糖尿病孕婦中，80%的情況屬於後者。
妊娠期糖尿病的發病機制目前尚未完全研究清楚，大致與遺傳、環境及生活方式等因素有關。
無論是哪種糖尿病，均會對胎兒的健康造成影響。一項研究統計了自1994年到2011年出生的112萬新生兒資料，其中4673名（0.42%）嬰兒的母親在妊娠前即患有糖尿病，他們的非心臟性出生缺陷風險比健康母親生出的嬰兒高66%，而無論是妊娠期糖尿病還是糖尿病合併妊娠均導致了後代冠心病風險的上升。
此外，孕期糖尿病還會增加胎兒自然流產和先天性畸形的發生率，例如神經管缺陷。
Science研究揭示糖尿病導致出生缺陷機制
神經管缺陷（Neural tube defects, NTDs）是一種嚴重的出生缺陷，每1000例妊娠中發生0.5~2例，由胚胎時期神經管發育過程中的閉合異常引起，造成腦和脊柱的畸形，最常見的是腦的缺失和脊柱裂。攝入足夠的葉酸可以預防70%的NTDs，但NTDs仍然並不罕見，全球每年約有30萬~40萬病例，造成88000人死亡。
母親患有糖尿病是造成胎兒NTDs的主要非遺傳因素，而且呈上升趨勢，但其中的機制尚未被完全闡明。
近日，來自美國馬里蘭大學的研究者在Science Advances上發表了他們的研究工作，題為Maternal diabetes induces senescence and neural tube defects sensitive to the senomorphic rapamycin，對糖尿病引起NTDs的具體機制進行了探究。
圖2 DOI: 10.1126/sciadv.abf5089
他們以小鼠模型作為研究物件，發現糖尿病雌幼鼠的神經管組織含有早衰的標記物，而健康雌鼠孕育的幼鼠則並未發現這些標記物，而且含有早衰標記物的細胞會分泌IL-6（白介素-6)、成纖維細胞生長因子等細胞因子，並且誘導鄰近正常細胞的凋亡。這表明母體患有糖尿病會引起胎兒發育中的神經上皮細胞早衰。
圖3 糖尿病引發幼鼠神經上皮細胞早衰
FoxO3a是發育性衰老過程中的關鍵酶，那麼它和糖尿病引發的神經上皮早衰是否有關呢？研究人員在敲除FoxO3a基因的小鼠中發現糖尿病誘導的早衰過程減弱了，證明了該基因在這一過程中的重要作用，進一步研究發現，FoxO3a透過上調微小RNA miR-200的表達而發揮作用。
雷帕黴素是一種mTOR抑制劑，先前的研究表明，雷帕黴素具有抗衰老作用，為了研究雷帕黴素是否能夠抑制糖尿病所致的發育中的神經上皮早衰，研究者對孕期糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠腹腔注射了雷帕黴素，每日劑量為2mg/kg。結果表明，用雷帕黴素處理能夠顯著降低糖尿病小鼠胚胎發生NTDs的機率。雷帕黴素不僅可以減少糖尿病導致的細胞衰老訊號，還能恢復神經上皮細胞的增殖標誌，減少神經上皮細胞的凋亡。
圖4 雷帕黴素緩解NTDs
但作者同樣表示，雷帕黴素影響了太多其他的細胞程序，所以可能對發育中的胎兒具有毒性，所以並不能作為一種可行的治療方法來防止人類嬰兒的神經管缺陷。接下來，該研究團隊還將研究糖尿病母親所生胎兒的心臟和腎臟的出生缺陷，探討它們是否也由同樣的衰老機制引起，如果是的話，這就意味著可以開發一種專業化的治療方法以預防這一系列的出生缺陷。
加強護理，減輕孕期糖尿病危害
現有證據表明，加強對糖尿病合併妊娠患者的護理可以顯著降低胎兒有重大先天性異常和新生兒死亡的風險。相應的護理措施包括：
* 加強血糖控制：懷孕期間和懷孕前三個月的血糖控制不良與較高的先天性異常發生率有明顯關聯，因此應當提倡孕婦擁有健康的生活方式，加強對孕婦的教育，提倡孕婦自行進行規律的血糖監測，並使用胰島素控制血糖。
* 服用葉酸4mg/天可以預防高達70%的NTDs，而補充葉酸400μg/天可以降低36%的風險，然而每天服用超過1mg葉酸可能會掩蓋維生素B12缺乏引起的臨床症狀，因此正常人群推薦的葉酸補充量為每天400μg。
* 糖尿病併發症篩查及管理：建議在懷孕前、妊娠期和分娩後均進行糖尿病併發症的篩查，包括視網膜病變、腎病和神經病變等。
* 停止服用可能有害的藥物。
作者：殷其雷
來源：臨床前線
參考文獻
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