ZN-c3為針對實體瘤的口服WEE1抑制劑，目前尚無獲批的WEE1抑制劑。

WEE1是DNA損傷修復（DDR）通路相關的重要激酶，參與細胞週期的調控，在G2/M期檢查點發揮作用。抑制WEE1激酶活性可能使依賴於功能性G2-M檢查點的腫瘤對DNA損傷治療敏感。

WEE1是已被驗證的抗癌藥物靶點，與腫瘤細胞廣泛存在的TP53基因突變存在一定的合成致死效應。基因檢測報告提示TP53突變腫瘤可能對WEE1抑制劑敏感。

研究藥物：ZN-c3（Ib期）

試驗型別：單臂試驗

試驗題目：一項 WEE1抑制劑單藥治療用於實體瘤患者的Ib 期研究

適應症：晚期實體瘤（二線及以上）

入選標準

1、在開始任何研究相關程式（即不被認為是標準醫療程式）之前，提供了書面的知情同意書。

2、知情同意時年齡≥18 歲或法定最低成年年齡（以較大者為準）。

3、按照以下標準，確定有足夠的血液學和器官功能：

a.ANC ≥1.5×109/L；不包括在非格司亭/沙格司亭每日給藥後 7 天內或培非格司亭給藥後 3 周內獲得的檢驗結果；

b.血小板計數≥100×109/L；不包括血小板輸血後 3 天內獲得的檢驗結果；

c.丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤3×正常上限

（ULN）。如果由於可能存在的肝臟轉移所導致的肝功能異常，則AST和ALT必須 ≤ 5 ×ULN；

d.總血清膽紅素≤ 1.5 × ULN，或者如果有 Gilbert 病時≤ 3 × ULN；

e.血清肌酐≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（CrCl）≥ 60 mL/min。

4、有生育能力的女性受試者，其血清 β 人絨毛膜促性腺激素妊娠試驗結果必須為陰性。

5、男性和有生育能力的女性受試者必須同意在 ZN-c3 首次給藥前到末次給藥後 90天內按標準使用有效的避孕方法。

6、願意並能夠依從訪視安排、治療方案、實驗室檢查以及其他研究程式。

7、允許既往使用 PARP 抑制劑或腫瘤免疫藥物（例如帕博利珠單抗）治療。

8、願意採取適當的防曬措施（使用防曬霜或穿防曬衣或限制日曬）。

9、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分≤ 1 分。

10、劑量遞增部分的額外入選標準：受試者必須患有實體瘤，且患有晚期或轉移性疾病，標準療法難治或尚無可用的標準療法，或者受試者不適合標準療法。

11、按照 RECIST 第 1.1 版有可測量或可評估的疾病。

12、劑量擴充套件部分的額外入選標準：a.根據本研究或從外部來源證據的彙總，申辦方可與研究者協商，決定將研究物件限制為患有晚期或轉移性疾病，標準療法難治或尚無標準療法的受試者或不符合標準治療條件的特定腫瘤型別受試者；

申辦方經與研究者商議後可以選擇入組攜帶 DNA 修復和細胞週期基因改變的腫瘤受試者。

DDR 相關基因中的相關遺傳修飾定義為以下具有致病性（有害）突變的基因：MRE11、RAD50、NBN；以及透過分子檢測確定的 CCNE1 擴增。研究者與申辦方討論後，將視具體情況考慮是否入組攜帶以上列表中未列出的屬於 DDR 基因改變的受試者。

b.可測量的疾病，定義為根據修訂版實體瘤療效評估標準（RECIST）1.1 版標準，可以準確測量的至少一處病灶。

排除標準

1、在第 1 週期第 1 天給藥之前的指定時間窗內接受以下任何治療干預：

a. 28 天內行大手術（在研究藥物給藥之前，手術切口應完全癒合）；

b. 21 天內進行放療；不過，如果輻射野覆蓋≤ 5%的骨髓儲備，則該受試者無論放療的結束日期如何，均符合入組資格；

c. 任何既往的全身性治療，無論停止日期如何，受試者必須已從先前的毒性中恢復至合格水平；

d. 3 個月內行自體或異體幹細胞移植；

e. 在首次研究藥物用藥前 28 天或 5 個半衰期（以較長者為準）內曾接受過任何全身化療，內分泌治療，免疫治療或其他研究性新藥；

f. 曾使用藥物已證明具有長期的副作用，且受試者無法從副作用中恢復到 0級或 1 級（脫髮除外）。

2、嚴重疾病或醫療狀況，包括但不限於以下情況：

a. 腦轉移需要立即治療或臨床上或影像學上不穩定（即穩定< 1 個月）。如果接受甾體類藥物治療，受試者必須在入組前至少 1 周內接受的皮質類固醇劑量穩定或逐漸減量；

b. 需要或預期需要立即治療的軟腦膜疾病；

c. 導致紐約心臟協會標準 III 或 IV 級心力衰竭的任何原因的心肌損傷（例如心肌病、缺血性心臟病、嚴重瓣膜功能障礙、高血壓性心臟病和充血性心力衰竭）；

d. 有其他可能會增加參加研究或使用研究藥物的風險，或可能會干擾研究結果的解釋，並且研究者判斷認為使受試者不適合參加本研究的重度急性或慢性醫學或精神疾病或實驗室異常值；

e. 嚴重胃腸道異常，包括無法接受口服藥物給藥、需要靜脈輸注營養、活動性消化性潰瘍、研究者認為有臨床意義的慢性腹瀉或嘔吐，或影響吸收的既往手術操作；

f. 活動性或未控制的感染。正在接受治療（抗生素、抗真菌或抗病毒治療）的感染受試者可以進入研究，但在體溫和血液動力學方面必須穩定≥ 72 小時。

3、任何既往治療引起的毒性未消退，仍> 1 級（不包括 2 級神經病灶、脫髮或面板色素沉著）。

4、既往對本試驗藥物治療存在過敏反應或已知對本試驗藥物相似類別藥物存在過敏。

5、既往接受 WEE1 抑制劑治療。

6、妊娠或哺乳期女性（包括停止哺乳）或有生育潛力的女性在第 1 週期第 1 天前的 14 天內的血清妊娠試驗呈陽性。

7、有活動性（未受控制、轉移性）繼發性惡性腫瘤或需要治療的受試者。

8 、研究者認為不適合作為研究受試者的個人。

9、導聯心電圖顯示使用 Fridericia 公式校正後的 QT 間期（QTcF）大於 450 ms，但安置房室起搏器或有其他情況（例如右束支傳導阻滯）導致 QT 測量無效的受試者除外。

10、有先天性長 QT 綜合徵的病史或當前有疾病存在的證據。

11、使用中或強度的 CYP3A4 抑制劑和誘導劑以及中或強度的 P-gp 抑制劑。

12、活動性 HBV 和 HCV 感染患者：如果 HBsAg 陽性或/和抗 HBC 為陽性，則需檢測血 HBV DNA 確認其高於定量檢測限；如抗 HCV 陽性，則需檢測 HCV RNA確認 HCV 病毒複製數超過定量檢測限。

13、人類免疫缺陷病毒感染或血清抗 HIV 陽性的已知病史。

研究中心

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山東臨沂

具體啟動情況以後期諮詢為準

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