新研究找到腸癌潛在治療靶點

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科研究員洪潔和陳豪燕團隊發現，產腸毒素脆弱類桿菌（ETBF）處理大腸癌細胞後產生的外泌體中miR-149-3（微小RNA miR-149-3p）減少，促進了Th17（T 輔助細胞17）分化。ETBF下調 miR-149-3p 並進一步促進 PHF5A（蛋白剪下複合體關鍵因子）介導KAT2A（組蛋白乙醯化酶）的RNA（核糖核酸）的可變剪下，最終誘導大腸癌的發生。該研究成果線上發表於《胃腸病學》。

ETBF感染分泌的脆弱類桿菌毒素（BFT）可引起家畜和人類腹瀉，也可無症狀地寄居於部分人群腸道內。ETBF的主要致病因素是其可以分泌BFT。近年來，ETBF與炎症性腸病、結腸炎相關大腸癌和大腸癌的發生密切相關。然而，ETBF 誘導腸道炎症和腫瘤發生的機制仍不清楚。

研究中，研究人員發現ETBF處理大腸癌細胞後產生的外泌體中miR-149-3p減少，促進了Th17 細胞分化。ETBF下調 miR-149-3p 並進一步促進 PHF5A 介導KAT2A的RNA可變剪下，最終誘導大腸癌的發生。此外，在臨床樣本驗證中發現外泌體包裹的miR-149-3p的含量在結直腸癌、活動性腸炎病患者中均顯著降低。miR-149-3p有望成為預測腸道炎癌轉化以及腸炎活動進展的生物標誌物。靶向 ETBF/miR-149-3p 通路可作為一種潛在的醫療手段治療腸道內富含 ETBF 的腸炎和大腸癌患者。

研究人員同時發現ETBF透過在體外和體內下調miR-149-3p促進大腸癌細胞增殖。ETBF下調miR-149-3p依賴於METTL14（RNA甲基轉移酶 14）介導的m6A甲基化。ETBF處理大腸癌細胞後，miR-149-3p的靶基因—PHF5A透過調節KAT2A mRNA的可變剪下來啟用SOD2。miR-149-3p 可以被包裹在外泌體中釋放並透過調節Th17細胞分化介導細胞間交流。血漿外泌體中miR-149-3p的含量在健康對照人群、炎症性腸病以及大腸癌患者體內逐漸降低。存在於血漿外泌體中的 miR-149-3p 與炎症性腸病和大腸癌患者腸道內ETBF的丰度呈負相關。

專家表示，這項基礎結合臨床驗證的研究確定了 ETBF 促進腸炎和大腸癌變的新機制，並提供有力的證據表明 ETBF 和包裹在外泌體中的 miR-149-3p 可以作為炎症性腸病和大腸癌患者的潛在預後評估指標和治療靶點。（黃辛）

來源： 《中國科學報》