1911年10月10日武昌起義爆發後，毛澤東毅然投筆從戎，參加駐長沙的起義新軍二十五混成協五十標第一營左隊，成為一名列兵。
他一面接受嚴格的軍事訓練，隨時準備上前線同清軍作戰，一面閱覽各種報紙，關注反清革命大局和世界形勢。毛澤東用實際行動支援孫中山，為實現資產階級民主革命的綱領而奮鬥。
他後來回憶說：“我本人也曾經參加了這次革命，當了一名戰士，吃七塊二。”民國成立後，毛澤東認為已實現“統一”，於是在1912年3月結束了為期半年的軍旅生涯，離開部隊，繼續到湖南第一師範“修學儲能”，求索改造中國社會的思想和途徑。
1913年的“二次革命”和袁世凱復闢帝制的鬧劇，使剛剛建立起來的共和制度名存實亡。中國革命的道路向何處去？面對這些關乎民族和國家前途之大問題，孫中山領導的革命黨人和毛澤東等新一代先進人物都在進行探求。
1917年俄國十月革命的勝利，使中國先進的知識分子深受鼓舞，看到了中國革命的希望。
1918年，毛澤東從湖南省立第一師範學校畢業後來到北京，結識了北京大學圖書館主任李大釗，廣泛接觸到各種進步思潮，讀到了一些傳播馬克思主義的書刊。之後，他組織“新民學會”、參加五四運動、組織湖南各界驅逐張敬堯運動，由一個激進的民主主義者轉變為馬克思主義者。
1921年7月，毛澤東作為長沙代表到上海參加了中國共產黨第一次全國代表大會。
雖然孫中山和毛澤東還不相識，但是孫中山領導的辛亥革命成為毛澤東革命道路的一個偉大起點。
毛澤東後來對辛亥革命的性質及意義，給予了肯定的評價，曾多次精闢地說到：
儘管從鴉片戰爭以來中國人民反對外敵與清廷以及改革內政的鬥爭，都含有民主革命性質，但“正規地說起來”，“中國反帝反封建的資產階級革命……是從孫中山先生開始的”；
“孫中山及其一派人領導的辛亥革命，是人類歷史上資產階級民主革命中的一次。……他公開號召實行資產階級民主革命，推翻了清朝的統治，結束了中國兩千多年的封建帝制，建立了中華民國和臨時革命政府，並制定了一個《臨時約法》。辛亥革命以後，誰要再想做皇帝，就做不成了。所以我們說它有偉大的歷史意義。”
後來毛澤東更說：“我們共產黨人和全國一切真誠的革命志士，都是辛亥革命最忠實的繼承者。”
國民黨“一大”上孫中山提名毛澤東為中央候補執行委員
孫中山和毛澤東有了直接接觸並建立友誼是在第一次國共合作時期。
毛澤東後來曾說：“孫先生是一個謙虛的人。我聽過他多次講演，感到他有一種宏偉的氣魄。”
1923年6月12日至20日，中共三大主要討論國共合作問題，決定共產黨員以個人名義加入國民黨，但仍保持共產黨組織的獨立性。
毛澤東作為湖南黨組織的代表出席會議，並在大會上發言，介紹湖南農民和工人運動的情況，強調農民問題的重要意義，贏得多數代表的支援。
會上，毛澤東被選為中央執行委員，與陳獨秀、羅章龍、蔡和森、譚平山組成中央局，毛澤東兼任中央局秘書，協助委員長處理日常事務。
中共“三大”後，毛澤東住在上海中央局機關，開始參與國共合作的具體工作，由此結識了國民黨元老譚延闓，還與陳獨秀、李大釗等到廖仲愷家談國共合作問題。
6月25日，毛澤東和陳獨秀、李大釗、蔡和森、譚平山以國民黨黨員身份致信孫中山，建議國民黨“在上海或廣州建立強有力的執行委員會，以期合力促進黨員的活動和廣泛開展宣傳”。
之後，遵照中共中央的決定並受國民黨本部總務部副部長林伯渠的委託，毛澤東回到湖南，在長沙、寧鄉、安源等地建立了國民黨分支部和湖南總支部。
後來，湖南成為國民黨組織最發達的省份之一。
1924年1月20日至30日，孫中山在廣州主持召開中國國民黨第一次全國代表大會。大會通過了有共產黨人參加起草的、以反帝反封建為主要內容的《中國國民黨第一次全國代表大會宣言》以及新的中國國民黨黨綱、黨章等，確定了聯俄、聯共、扶助農工三大政策。
毛澤東作為湖南國民黨地方黨組織的代表出席會議。
會議期間，毛澤東被指定為國民黨新黨章審查委員之一，他多次就組織國民政府、出版及宣傳、設立研究會等問題發表意見，還針對國民黨右派的觀點闡明自己的主張，團結多數，敢於同錯誤作鬥爭。
毛澤東的表現受到孫中山等人的賞識和注意，經孫中山親自推薦當選為中央候補執行委員。
