天聰九年（1635年）十月十日，納蘭明珠出生。其祖父葉赫那拉·金臺吉是葉赫部統領，曾聯合九部聯軍征討建州女真，後在征戰中敗亡。父親葉赫那拉·尼雅哈率領葉赫部投降努爾哈赤，被授予佐領官職。金臺吉的妹妹孟古哲哲是努爾哈赤的妃子、皇太極的生母，因此納蘭家族與愛新覺羅皇室有親戚關係。
康熙三年（1664年），納蘭明珠被提拔為內務府總管，成為宮廷事務的最高長官。
康熙五年（1666年），納蘭明珠任弘文院學士，開始參與國政。
康熙七年（1668年），納蘭明珠奉命與工部尚書馬爾賽調查淮揚水患，查明清口為淮河、黃河交匯處，並商議修復白駒場的舊閘口，鑿開黃河北岸河道引流。不久後，納蘭明珠被任命為刑部尚書。
康熙九年（1670年），納蘭明珠加封都察院左都御史，擔任經筵講官。
康熙十一年（1672年），納蘭明珠改任兵部尚書。
康熙十二年（1672年），康熙皇帝到南苑晾鷹臺巡視八旗兵，納蘭明珠提前頒佈教條訓練士兵，等到檢閱之日軍容莊嚴整齊，康熙皇帝因此非常讚賞他的才能。
康熙十四年（1674年），納蘭明珠調任吏部尚書。
康熙十六年（1676年），納蘭明珠被授予武英殿大學士，期間擔任了《太祖高皇帝實錄》、《太宗文皇帝實錄》、《世祖章皇帝實錄》、《明史》、《平定三逆神武方略》、《大清會典》等重要皇家著述的總纂官，不久後加封太子太師，權傾朝野。
康熙十六年（1676年），靳輔擔任河道總督，只在上游修築堤壩約束河流，任下游自行暢通。于成龍等人建議也要疏通下游，與靳輔產生分歧。康熙皇帝以“便民”、“不害百姓”為由認可於成龍的觀點，而納蘭明珠卻堅持己見，稱：“雖然于成龍為官清廉，但治水之事沒有太多經驗。靳輔擔任河道總督很久了，而且治河有功，應該聽從靳輔的建議。”
康熙二十年（1681年），鄭經病死，後嗣發生糾紛，鄭經長子被殺，12歲的次子鄭克塽襲延平王，部將劉國軒、馮錫範主事。福建總督姚啟聖請求朝廷出兵進剿，納蘭明珠也認為應該利用這一機會徹底解決臺灣問題。康熙皇帝和納蘭明珠商議後，命福建總督、巡撫等人同心合力平定海疆。納蘭明珠指出總督和巡撫共同指揮會相互牽制，應由一人來統一指揮。康熙皇帝接受了納蘭明珠的建議，讓福建提督施琅獨自統兵進剿。
康熙二十一年（1682年），納蘭明珠陪同康熙皇帝到東北考察，最遠抵達烏喇地區。經過精心準備，納蘭明珠協助康熙調派黑龍江將軍薩布素兩次圍攻雅克薩，迫使俄方同意和平談判。
康熙二十二年（1683年），鄭克塽遣使求降，清朝順利收復臺灣。
康熙二十五年（1686年），俄國談判使團抵達北京，與以納蘭明珠為首的中方代表會談。納蘭明珠遵照康熙皇帝指示，義正嚴詞地駁斥了俄方的無理取鬧，指出：“我國向無侵犯爾國之處，爾國人卻無故施放槍炮，殺我居雅克薩等地徒手虞人（即獵人），並屢次納我逃人。”俄方最終同意撤出雅克薩的俄軍。納蘭明珠與俄國使團的談判為日後《尼布楚條約》簽訂創造了重要條件。
康熙二十六年冬（1687年），直隸巡撫于成龍向康熙皇帝密奏：“官已被明珠和餘國柱賣完。”康熙帝問高士奇：“為什麼沒有人參劾？”高士奇回答：“人誰不怕死？”
康熙二十七年（1688年），御史郭琇上疏彈劾納蘭明珠結黨營私、排斥異己：“明珠、國柱（餘國柱）背公營私，閣中票擬皆出明珠指麾，輕重任意。國柱承其風旨，即有舛錯，同官莫敢駁正。聖明時有詰責，漫無省改。凡奉諭旨或稱善 ，明珠則曰‘由我力薦’；或稱不善，明珠則曰‘上意不喜，我從容挽救’；且任意附益，市恩立威，因而要結群心，挾取貨賄 。日奏事畢，出中左門，滿、漢部院諸臣拱立以待，密語移時，上意罔不宣露。部院事稍有關係者，必請命而行。明珠廣結黨羽，滿洲則佛倫、格斯特及其族侄富拉塔、錫珠等，凡會議會推，力為把持；漢人則國柱為之囊橐，督撫藩臬員缺，國柱等展轉徵賄，必滿欲而後止。康熙二十三年學道報滿應升者，率往論價，缺皆預定。靳輔與明珠交結，初議開下河，以為當任輔，欣然欲行。及上欲別任，則以于成龍方沐上眷，舉以應命，而成龍官止按察使，題奏權仍屬輔，此時未有阻撓意也。及輔張大其事，與成龍議不合，乃始一力阻撓。明珠自知罪戾，對人柔顏甘語，百計款曲，而陰行鷙害，意毒謀險。最忌者言官，惟恐發其奸狀，考選科道，輒與訂約，章奏必使先聞。當佛倫為左都御史，見御史李興謙屢疏稱旨，吳震方頗有彈劾，即令借事排陷。明珠智術足以 彌縫罪惡，又有國柱奸謀附和，負恩亂政。伏冀立加嚴譴。”。最終，納蘭明珠因朋黨之罪被罷黜，後雖因隨康熙皇帝西征葛爾丹恢復議政內大臣、光祿大夫職務，但不再受到重用。
康熙四十七年（1708年）四月十五日，納蘭明珠病故，葬於北京市海淀區上莊鎮皂甲屯西，康熙皇帝派皇三子胤祉前往祭奠。
