為什麼新冠疫苗對有些人保護力差？這項免疫系統研究或能解釋

人類的免疫系統不僅可以對抗病原體的入侵，還保護我們免受癌症和其他疾病的威脅。免疫球蛋白(Igs)是人類免疫系統中最重要的分子，機體透過重組和突變產生了數十億個不同的IgG，但我們卻無法直接描述在人類血漿中迴圈的IgG1的多樣性。

近期，來自荷蘭烏德勒支大學的Albert J.R. Heck團隊透過分析健康人群和患病人群機體的抗體圖譜，發現了機體的免疫多樣性。有意思的是，每個供者的IgG1譜系都是獨一無二的，這意味著每個人可能都有一個像DNA一樣完全獨特的免疫系統。相關研究於2021年9月16日發表在Cell Systems雜誌上，題為“Human Plasma IgG1 repertoires are simple, unique and dynamic”。

https://doi.org/10.1016/j.cels.2021.08.008

研究人員收集了2例健康對照和8例膿毒症患者的血漿樣本，從中獲得完整的IgGs並用特異性酶切割後得到IgG1Fab片段，LC-MS定性和定量分析單個供者的IgG1譜系。與IgG1廣泛多樣性的預期形成鮮明對比的是，作者觀察到IgG1 Fab分子的所有LC-MS圖譜都只由幾十個峰主導。

同時，個體間分析顯示每個供者都有自己簡單而獨特的IgG1譜系，個體間IgG1譜系的重疊接近於零。隨著時間的推移，研究人員監測到在健康供者中大多數IgG1克隆始終維持著一定的濃度。而膿毒症患者的血清IgG1譜呈現出幾種不同的模式：有的IgG1克隆的濃度會降低，有的IgG1克隆直到膿毒症消失後才檢測到，說明單個克隆受到生理變化的不同影響。

個體之間幾乎沒有重疊的Fab IDs

隨著時間的推移，有的IgG1克隆的濃度會降低（藍色），有的IgG1克隆直到T4期才檢測到（紅色），有的IgG1克隆在所有時刻保持穩定的濃度（綠色）

為了進一步了這些IgG1克隆的功能和起源，研究人員對供者F59譜系中單個高丰度的IgG1Fab進行全序列測定。其中，^24.41_47,359.4克隆只出現在膿毒症發作之後。考慮到序列的高度可變性和IgG分子結構的複雜性，作者採取了以肽為中心(自下而上)和以蛋白質為中心(自中間向下)混合迭代的方法，對^24.41_47,359.4克隆進行分離和篩選後，進行了基於質譜的新測序，最終確定了該供體中存在的成熟序列，揭示了前體序列和成熟序列之間的差異。

成熟的^24.41_47,359.4序列

在這項研究中，血漿中IgG克隆的蛋白質水平上的測序被證明是可行的。以肽和蛋白質為中心的交替測序方法，不僅能夠識別單個克隆起源的不同等位基因，而且能夠識別其整個成熟序列。作者還談到，未來的目標是直接在蛋白質水平上，也就是當它們出現在迴圈中並在人體免疫反應中發揮作用時，對多種血清免疫球蛋白進行定量監測和基於質譜的測序。

最令人感興趣的是，這項研究揭示了機體免疫的多樣性，每個人獨一無二的免疫系統使得對病原體產生反應的因人而異，這或許能解釋為何某些人已經接種疫苗卻仍然會感染該病原體所引發的疾病。因為感染或接種疫苗後，機體會產生幾十種抵禦該病原體的不同抗體，但這些抗體可能主要針對一種突變體發揮作用，如果出現另外一種突變體的話，機體可能會被再次感染。這同樣可以解釋為何新冠疫苗對於某些人群而言似乎不太有效。

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參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(21)00331-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2405471221003318%3Fshowall%3Dtrue

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