製圖 | 王若男
2021年諾貝爾化學獎得主
本亞明·利斯特（Benjamin List）
圖源：kofo.mpg.
2021年諾貝爾化學獎得主
戴維·W·C·麥克米蘭（David W. C. MacMillan）
圖源：cen.acs.org
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剛剛，瑞典皇家科學院宣佈，2021年諾貝爾化學獎授予Benjamin List、David W. C. MacMillan，以獎勵他們 “對於有機小分子不對稱催化的重要貢獻”。
諾貝爾化學獎一度被認為是“理綜獎”，獎勵過很多傳統的化學家，也獎勵了不少與化學交叉的工作。此次獎勵有機小分子不對稱催化，被認為是迴歸到認可傳統化學。
“作為化學工作者，我們當然希望化學獎能夠迴歸傳統化學，這是對化學這一基礎學科中奮鬥的科研工作者極大的激勵。”香港科技大學有機化學家黃湧評論說。
他同時表示，“我們也認為越來越多的交叉學科工作會獲獎，這也是大勢所趨。但這不意味著化學本身已經枯竭。和大自然相比，我們對分子的認知、合成與調控其功能的能力仍然處於蹣跚學步的階段。而傳統化學的突破，更加能夠撬動交叉學科顛覆性工作的發現。”
《知識分子》特邀深圳灣實驗室陳杰安對有機化學合成中的不對稱催化進行解讀，並梳理不對稱催化領域的重要進展。
撰文｜陳杰安（深圳灣實驗室）
審閱｜黃湧（香港科技大學）
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目前已知的所有生命系統中，碳原子是不可或缺的組成。而在碳基世界裡，相關研究可大部分納入 “有機合成” 的範疇——自然界的有機體利用酶活大分子推動生命週期的運轉，比如綠色植物的光合作用，“神農百草” 中對應癥結真正起效用的物質，動物體內的消化代謝，細胞內生物大分子（蛋白、核酸、脂質、糖類）介導的能量及訊號的傳導，這一系列活動均有碳的參與，都可以凝練為宏觀角度下的有機合成途徑。甚至於人類社會現階段最為重要的能量來源，石油天然氣也隸屬於這一邏輯下的產物。
人類社會的發展已經步入工業4.0時代，合成化學家對反應的追求早已從單純的能量轉化及分子拼接，進入到效率及多樣性的探索，而“催化”的理念是這一步途最重要的里程碑。在工業製造中化學家應用各種有機反應構建有機分子，而整個過程往往涉及一系列繁複的化學反應，而每一步反應的效率均會影響整體生產效率的表觀，而大量工業廢物也會因此而產生，我們需要“催化”來極大程度提高轉化效率。
催化劑是反應進行的藥引，與反應底物的相互作用可以幫助反應克服固有的活化能壘，從而降低反應所需的條件，使原本被戒斷的途徑得以存續，亦或使原本低效的轉化變得高效且更為完整。
當下頻繁使用的催化劑品類，可以大致歸納為酶、過渡金屬或者有機小分子，最後者的意義在於使用了低分子量的催化劑，相較而言具有較高的原子經濟性以及環境友好性。從反應的本質而言又可大體分為兩類，包括非手性催化以及手性催化反應，後者的意義在於反應將藉由手性催化劑從無到有地創造具有手性特徵的目標分子。我們將集中圍繞有機小分子的不對稱催化展開溯源及探討。
手性特徵，是左手與右手的關係，可以鏡面重合而無法在空間上完整重疊。天然的20個氨基酸中有19個具有手性特徵，以此為基礎單元所形成的多肽、蛋白以及動態生命過程中的各種囊腔均具有特殊的空間指紋密碼，並以此來區分每個轉化歷程的可與否，識別每個反應潛手性面的上與下。相較而言，過渡金屬不對稱催化的發展更具脈絡，作為人類首次探索不對稱有機合成的工具，從Nozaki與Noyori報道的不對稱環丙烷化反應，到Knowles報道的均相不對稱催化氫化，到Sharpless報道的不對稱環氧化反應，到2001年三位不對稱催化合成宗師憑藉“手性催化氫化及氧化反應”的重要貢獻而獲得諾貝爾化學獎，星星之火到燎原之勢的發展既順理成章又按部就班。有機小分子不對稱催化在同一週期內（1968-1997）亦有零星的報導，但始終僅作為限定的化學反應，並沒有形成概念性的指引或者綜述文獻，而化學家對於不對稱合成領域的關注與建議也更多地傾注於過渡金屬及酶。
儘管如此，眾多先鋒者仍於此階段形成了出色的研究成果，為諸多有機小分子不對稱催化正規化的構建奠定了夯實的基礎，其中包括中國著名的科學家史一安及楊丹教授於烯烴不對稱環氧化研究中的貢獻（1996），包括至今仍是哈佛大學化學與化學生物學系中流砥柱的Eric Jacobsen教授關於氫鍵催化的首次定義（1998），也包括 Scott Miller 教授首次利用三肽的組氨酸模組實現二級醇的動力學拆分。
而直至2000年，這一領域才由兩篇重要報導塑造了雛形：
1. 由 Benjamin List 教授、Richard A. Lerner 教授與已故著名合成化學家 Carlos F. Barbas III教授報道的首例由有機小分子脯氨酸經由烯胺（enamine）中間體介導的不對稱Aldol反應，基於類似的反應機理以小分子模擬酶催化的轉化歷程（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reaction）；
2. 由 David W. C. MacMillan 教授首例報導的手性二級胺經由亞胺正離子（iminium）實現的不對稱Diels-Alder反應，首次從概念上闡明“有機催化”可透過原子經濟性及環境友好性的途徑實現目標反應，且基於關鍵中間體可普適性地拓展反應類別。
從“有機催化”概念的設立，科學家逐漸明確其核心競爭力：
1. 一般而言對水、氧不敏感，使用、儲存及放大的技術難度較低，且可依據催化機理將反應的普適型別做迭代設計，具有較高的可預測性；
2.核心骨架一般來源於天然存在的生源途徑，一般亦具備光學純屬性，衍生應用的成本較低，可方便構建催化劑庫；
3.小分子一般較為低毒，具有天然的環境友好屬性，分離難度及成本較低，特別滿足藥物化學家的使用需求。
基於如上共識，化學家逐步投入到對通用催化模式的探索，其中當然包括對基於二級胺的“enamine”及“iminium”催化體系的充實完善，藉助烯胺可實現醛、酮α-位的一系列不對稱官能團化，並以產物的羰基作為“reaction relay”實現手性骨架資訊的傳導，扮演關鍵的化學合成子參與更為複雜分子的搭建中；藉助亞胺離子，可實現不飽和醛化合物β-位點的不對稱修飾，包括雜原子手性中心的構建以及環化修飾，而在後續的發展中也逐步實現更遠距離位點的不對稱修飾。目前圍繞 “胺”（enamine、iminium）的催化，仍然是整個有機小分子不對稱催化領域最具規模且最成體系的分支，仍有持續不斷的優秀成果浮現，其中也包括作為奠基者及拓展者的David W. C. MacMillan教授所提出的基於單電子轉移 “SOMO catalysis” 策略。
美國普林斯頓大學教授David W. C. MacMillan （1968-）
上述中，脯氨酸並不僅僅扮演二級胺的Lewis base催化功能，側鏈的羧酸同時起到Brønsted acid的活化作用，而這在後續形成了圍繞手性質子酸的另一個完善的有機小分子催化體系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸實現的Mannich-Type反應，由Masahiro Terada實現呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化。這兩篇報導一般被認為是手性質子酸催化的開篇之作。
Benjamin List在這一領域也有著重要的參與，除了進一步拓寬經典手性磷酸的普適性之外，提出了“手性配對陰離子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）”的概念，開發質子酸性更強的手性有機酸分子庫，不斷延展該機制下的活化閾值上限。
德國馬克斯-普朗克煤炭研究所教授Benjamin List（1968-）
手性磷酸的催化本質上是“質子”的活化策略，這一本源可歸納的活化機制囊括了手性醇的不對稱催化，Viresh H. Rawal於2003年首例報導使用TADDOL（α,α,α’,α’-tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol）實現了雜原子Diels-Alder反應；此外亦包括手性（硫）脲的不對稱催化，Eric N. Jacobsen於1998年報導了手性硫脲介導的不對稱Strecker Reaction，並於2002年將此闡明為一類通用催化模式。此外於2008年，Eric N. Jacobsen報導手性硫脲催化劑可與氯離子形成穩定相互作用，藉由陰離子的手性環境實現正離子反應中心的面選擇性，呈現“離子對催化”的通用模式。
哈佛大學教授Eric N. Jacobsen(1960-）
除去上述幾大經典反應模型之外，亦不斷有新穎的催化體系不斷浮現，其中產生較為系統性影響的是氮雜環卡賓“N-Heterocyclic Carbene (NHC）” 催化化學，其最重要的開端可認為是已故著名有機化學家Ronald Breslow教授於1958年推斷的關於維生素B1在生物化學反應中的反應機理，並基於此在近20年內掀起關於NHC不對稱催化的研究熱潮。
有機化學家Ronald Breslow（1931-2017）
合成化學作為自然界內源的轉化準則之一，在人類文明趨進的歷程中始終扮演最為核心的承軸之一，調控且助力於生命大健康、工業化技術等方面的革新。
從藥物創制的角度而言，核心邏輯在於靶點、作用機制及藥物骨架的推陳出新，合成化學家在這一區間內的探賾索隱，一方面解析活性天然產物分子的合成途徑及方法，一方面結合藥物化學及生物學推導藥效官能團的修飾、改性、組裝及拼接。
圍繞新穎催化機制，結合催化劑骨架設計改性，化學家探索固有合成模式的延展空間，推導含不同雜原子手性中心（分子片段）的構建正規化，並以此為創新能力的索引及支撐，結合藥物化學方向的理論支撐，有的放矢地對潛藥分子骨架進行特異性修飾及成庫建設，聯動生命健康大方向的發展。
而在有機小分子不對稱催化的一隅，所有成員均對諾貝爾化學獎有所期許，假如從對整個領域發展的貢獻度而言，我們設想 Benjamin List、David W. C. MacMillan兩位教授折得桂冠是實至名歸。
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