進化上無解的一切生物學都歸於膚淺！
——“綜合進化論”締造者杜比贊斯基
20世紀70年代以來，筆者安德烈一直對腫瘤在分子、細胞與多細胞水平間相互關係的進化作用問題感興趣。結果提出腫瘤新功能化介導進化的假說。該假說的內容如下：
腫瘤是額外細胞群的來源。這些額外細胞群在多細胞生物進化過程中被用來表達進化的新基因、產生具有全新功能的新型分化細胞，以及用於構建進化創新和形態新奇的新結構。
遺傳性腫瘤可能透過為生殖細胞DNA中新進化基因的表達提供條件（空間和資源）而發揮進化作用。由於新基因的表達，腫瘤細胞可能獲得新的功能並在新的方向上分化，這可能導致新型細胞、組織和器官的起源。由於其遺傳和表觀遺傳機制類似於先前存在的細胞型別，這類新型細胞可在後代遺傳（圖1）。
進展初期的腫瘤、良性腫瘤、假性腫瘤及腫瘤樣過程如能為進化過程中的多細胞生物提供其功能非必需的額外細胞群，那麼它們都被認為具有潛在的進化意義。然而，在進展晚期的惡性腫瘤則不然。
圖1 腫瘤新功能化介導進化的假說示意圖
基因競爭與腫瘤可能的進化作用
基因競爭的概念最初促使本文作者提出了腫瘤可能的進化作用。基因競爭的概念是與基因的概念同時被創造出來的。August Weismann率先在他的種質理論中引入了這個概念。C.H. Waddington與S. Spiegelman認為基因競爭是細胞分化的直接原因。但在基因調控時代來臨後，儘管大分子之間的競爭關係的例子仍在增加，基因競爭作為一般性原則卻被部分遺忘。然而基因競爭與基因調控在概念上並不矛盾。在進化過程中，基因競爭先於基因調控出現，遺傳資訊的差異表達可能是由基因之間的競爭關係演變而來的。因此，與基因調控相比，基因競爭可能構成更普遍的原則。基因競爭原則可以表述如下：在遺傳資訊表達的不同層面，基因之間（透過其產物）進入了一種爭奪共同資源和空間的鬥爭關係，最終導致它們的活性共同減少。在多細胞生物進化過程中，伴隨著其基因組中基因數量的增加，基因競爭的激化和（在某些情況下出現的）基因之間的拮抗關係也隨之出現。如果某些基因之間存在拮抗或不相容關係，其後果是這些基因的表達完全被抑制。筆者把那些在某些情況下形成對立關係的基因稱為拮抗或不相容的基因。
由於基因競爭和基因之間的不相容性，多細胞生物中已存在的細胞型別限制了新進化出基因的表達潛能。基因組進化過程中新基因的起源會導致基因之間在正常發育過程中表達水平上的競爭和不相容性增加。由於基因競爭，一些由進化新產生的序列可能保持轉錄沉默，並且在個體發生過程中永不表達它們的遺傳資訊。因此，多細胞生物需要一些對其機體功能非必需的額外細胞群來表達進化過程中出現的新基因。但是已存在的細胞型別並不能提供這種過量的細胞群，因為它們在細胞分裂的數量上受到調控與限制，並且它們是生物體功能所必需的。腫瘤可以為進化中的多細胞生物體提供這種額外的細胞群來表達進化過程中出現的新基因。
筆者認為腫瘤可能是為生殖細胞基因組進化過程中新出現的基因（即不在腫瘤細胞本身）提供表達的一種試驗場（或儲庫）。在腫瘤中，當進化中的序列的表達與對生物體有益的新功能的起源一致時，一些腫瘤細胞將在新方向上分化，從而為某些特定的多細胞物種產生新的細胞型別（圖1）。新方向的分化在腫瘤細胞中是可行的，因為它們與正常細胞相比具有更大的可塑性，並且具有分化能力，還因為在腫瘤中激活了異常的基因和基因組（包括新基因）。
其他作者也使用了相似的術語提出基因組內的衝突與癌症之間存在關聯。Summers及其共同作者提到A. Pomiankowski對基因組內衝突的定義是：由於基因組記憶體在多個遺傳實體（例如核基因組包含的一半父本和母本的基因組、細胞質元件基因組、轉座元件等），這些元件並不都具有相同的遺傳模式、相同的機會用於自我複製、與其他基因組中的遺傳元件具有相同的相關性，或者關於與其他基因組中其他遺傳元件相關性的相同資訊，這些因素導致了基因組內競爭的出現。在回顧了基因組印跡與生長因子、哺乳動物的X和Y染色體的進化“軍備競賽”、線粒體基因和轉座遺傳元件（包括反轉錄病毒）之後，Summers與其共同作者的研究結論認為，“就其性質而言，參與基因組內衝突的基因可能是破壞性的並促進不受控制的增長和複製。這些基因天生易被癌症細胞譜系利用，因為它們是朝著逃離被機體控制的方向進化”。
在另一篇論文中，Bernard Crespi和Kyle Summers提出假說：拮抗協同進化建立了在分子水平上的正向選擇與癌症風險增加之間的聯絡。根據Crespi和Summers的觀點，拮抗協同進化包括男女之間、母親和胎兒之間、宿主和寄生蟲之間及具有不同利益的其他各方之間的進化衝突。拮抗協同進化的重點是資源獲取和利用。在此引用文獻中的一句話，“因此，在拮抗協同進化的背景下，強烈的選擇作用會導致與衝突相關的基因和性狀發生進化上的改變，這些變化的多效性可能會增加癌症的風險”。儘管如此，其他作者指出，由基因組內部之間的衝突而引起的選擇壓力的確切性質還不是很清楚。
Kozlov等認為基因組內衝突和拮抗協同進化可以被認為是基因競爭的一種特殊情況。儘管最終都可歸結為對資源的爭奪，但與基因競爭原則相比，基因組內衝突的定義更窄。筆者推斷這些基因之間的拮抗作用被它們產物的時空分割所中和，進而導致多細胞生物在進化過程中產生新型細胞、組織和器官，這一過程與腫瘤相對獨立的生長特性相一致。Summers、Crespi和其共同作者認為，拮抗協同進化會增加患癌的風險，但這種聯絡的機制尚不完全清楚。
細胞癌基因可能的進化作用
在腫瘤新功能化介導進化假說背景下，在不斷進化的多細胞生物種群中，癌基因的進化作用可能在於維持一定水平的自主增殖過程，並促進新基因的表達。在新型細胞、組織和器官出現之後，相應的癌基因（連同其抑制基因）應該會變成調控特異型別細胞的分裂與基因表達的調控因子。目前有這方面的知識（如劍尾魚模型資料）支援這種解釋。
癌基因在不同的多細胞生物體中廣泛存在，癌基因和抑癌基因的進化保守性、癌基因表達的特異性、它們啟用其他細胞基因的能力，以及癌基因在胚胎發生中的作用，都有利於其正向進化作用。研究人員也發現了一個現象，相對於其他基因，施加在癌基因和抑癌基因上的淨化選擇強度有所增加，即在某種意義上這些基因比其他基因更重要。
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自達爾文的進化論產生至今，已然過去了一百六十餘年。鑑於進化的複雜性，許多科學問題並沒有解決。例如，構建進化複雜性的材料來自哪裡？通常只是認為在該出現的時候自然出現了。但世界上從來沒有無緣無故的存在和消失，就像達爾文理論的核心思想之一——適者生存，所有用於進化的材料及進化的複雜生命是不會無緣無故像“美猴王”那樣從石頭裡蹦出來，它一定是在適當時候以適當方式存在並支撐進化，而且這個“它”現在也會以某種方式或形式存在，並繼續推動進化。
在歷史長河中，腫瘤隨著生命複雜性提高而出現，這就是為什麼越高等的生物，腫瘤種類越繁多，並一直伴隨生命進化而存在，同時也在向高度複雜性演變。作為健康的殺手，在進化長河中為何腫瘤沒有被滅掉？也許腫瘤在進化的長河裡有一定的功能性作用。這個假說也符合“綜合進化論”締造者杜比贊斯基的觀點：進化上無解的一切生物學都歸於膚淺！
——高 山 高寧達
科學出版社賽醫學（sci_med）
科學出版社醫藥衛生分社訂閱號
