編者按：在全球疫情形勢嚴峻的情況下，第33屆APACRS會議於7日30日—31日在線上圓滿舉辦，為聽眾帶來一場精彩絕倫的學術大餐。遺傳性視網膜疾病的研究在本次會議中的關注度居高不減，其影響著1/4000的人群，可導致成人和兒童視力喪失，其中50%的患者並沒有家族史。臨床上遺傳性視網膜疾病是一組症狀各異的疾病，一般是雙側對稱的視網膜異常。針對這組疾病的基因治療需要有效和準確的基因分型，過去的35年中，在識別導致所有型別的遺傳性視網膜變性的基因和突變方面取得了巨大進展。到目前為止，已經繪製出307個視網膜疾病位點，鑑定出271個致病基因。APACRS會議上，來自新加坡國家眼科中心的Choi Mun Chen教授為參會者帶來關於遺傳性視網膜疾病治療方法進展的專題講座。
遺傳性視網膜疾病的治療方法新進展
遺傳性視網膜疾病的治療方法主要分為兩個方向：一是防止細胞死亡，如基因增加（向一個細胞上新增一個基因）、基因編輯（修改現有的遺傳密碼）、基因失活（通常是使顯性的陰性基因沉默）和RNA治療。二是組織替代，如視網膜移植、幹細胞治療和人工視網膜。Choi Mun Chen教授詳細闡述了基因治療和幹細胞治療的相關進展。
一基因治療進展
1.Leber先天性黑矇（LCA）的治療進展
LCA於1869年首次被報道，是一種嬰兒期發病的視錐-視杆營養不良。每100000個新生兒中會出現2-3例，佔5%的先天性盲。該病是一種常染色體隱性遺傳病，嬰兒期就視力低下，有眼球震顫等基本症狀。
2008年，一篇論文報道了首例安全且有效的AAV介導的RPE65轉染的結果，即在患者最受影響的眼球進行單次視網膜下注射攜帶RPE65基因的腺相關病毒（AAV）2載體。結果表明，沒有嚴重的不良事件；這三名患者中的任何一位在 Goldmann視野測量中的視力或周邊視野都沒有臨床上的顯著變化；在視網膜電圖上，視網膜反應沒有變化；一名患者在微視野和暗適應視野中的視覺功能有顯著改善，且該患者的視覺活動性在主觀測試中也表現出改善；在首次基因治療的3年後，對對側眼進行RPE65基因治療，這種干預改善了第二隻眼球的狀況。2017年，FDA批准Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）被用於治療先天性視力喪失的兒童和成人。4年隨訪RPE65相關Leber氏先天性黑矇3期試驗的結果顯示，28例患者中的24例從治療後1年到3-4年隨訪期間功能視力穩定；但該治療的人數少，且接受治療的平均年齡尚小，僅14.7歲。
2.無脈絡膜症的治療進展
位於X染色體上的REP1基因缺陷會導致無脈絡膜症。向視網膜色素上皮細胞（RPE）和光感受器細胞附近進行中心凹下注射攜帶非突變CHM的AAV載體。2011年，首次人體1/2期臨床試驗旨在測試2種劑量病毒載體對無脈絡膜症進行基因治療的安全性和有效性；最初低劑量載體的基因治療治療了6名患者，後來標準劑量載體的治療治療了8名患者；2014年，首批6名患者的視錐、視杆功能改善；2016年，在首批6名患者中，2名患者的治療眼的早期改善情況持續到了治療後3.5年，儘管對照眼有進行性變性；2016年後續的2期臨床試驗啟動，用1/2期臨床試驗中的標準劑量治療了30多名無脈絡膜症患者；2018年，基於1/2期臨床試驗成功結果的國際性3期臨床試驗啟動，正在招募來自6個國家的140個參與者，是迄今為止世界最大的基因治療試驗。
3.Stargardt 病（STGD）的治療進展
STGD是遺傳性青少年黃斑變性的主要原因。ABCA4基因的突變會導致該病。ABCA4是一種編碼視網膜中維生素 A 轉運蛋白的基因。有缺陷的維生素 A 轉運會導致維生素 A 二聚體的加速形成，會導致包括 STGD在內的視網膜變性。
ABCA4-/-小鼠的概念驗證研究表明，視網膜下給藥攜帶人ABCA4基因的慢病毒載體與A2E的積聚、矯正的脂褐素水平、改善的RPE形態和視網膜功能有關。基於這些發現，首個基於基因的治療STGD的臨床試驗進入人體研究階段，即SAR422459(LV-ABCA4)的研究工作正在進行中。另外，疾病調節藥物ALK-001也被用於治療STGD。ALK-001是維生素A的一種改良形式，其中的3個普通氫原子被無害的氘原子取代，這使2個維生素A分子難以結合，並形成有毒A2E二聚體。在該藥物的臨床前試驗中，在Stargardt基因突變的小鼠的飲食中給予ALK-001而不是普通的維生素A，試驗結果顯示，大量A2E產生且視力儲存；基於該藥物的為期2年的2期雙盲安慰劑對照研究TEASE，招募了50名ABCA4具有明確界定的萎縮區域的受試者，每天口服一次ALK-001。
除了以上提及的臨床試驗，截止2021年6月20日，ClinicalTrials.gov網站可以搜尋到針對LCA、無脈絡膜症等遺傳性視網膜疾病的40項眼部基因治療試驗。
二幹細胞療法進展
幹細胞療法屬於細胞替代療法形式的再生醫學。不論由哪種潛在的遺傳原因引起的遺傳性視網膜疾病，該療法可以使用相同的治療藥物。多種細胞產品正在評估中，包括胎兒衍生的細胞、臍帶細胞和多能來源（包括胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞）的視網膜細胞衍生物。各種細胞支架也正在評估中。但是，該療法也具有一定的侷限性，目前尚不知疾病過程是否會影響多個視網膜細胞型別。
治療遺傳性視網膜疾病的建議
最後，Choi Mun Chen教授提出了未來治療遺傳性視網膜疾病的幾條建議：首先，建立遺傳性視網膜營養不良資料庫和登錄檔；其次，臨床表型的詳細記錄至關重要，包括病史、家族史和多模態成像；再者，把基因檢測作為一種新的護理標準，向患者及其家庭成員提供有關疾病的遺傳性質、遺傳傳播和該病對其他家庭成員的影響的資訊；此外，向患者提供有關正在進行的或者未來即將進行的臨床試驗和新療法的資訊。
