陳海石 澧州放療中心
2019年4月11日《Lancet》發表FLOT4的研究，FLOT方案圍手術期治療進展期胃癌使OS明顯獲益。對於亞洲乃至全球的患者該方案是否可以成為進展期胃癌的新標準治療呢？本文將進行深度解讀。■ Lancet · FLOT
區域性進展期可切除胃癌的標準治療為D2手術+輔助治療。然而，胃癌術後輔助治療策略存在明顯的地域差異，如在北美為術後輔助放化療、亞洲為術後輔助化療、歐洲為圍手術期化療。所有治療模式都基於一些關鍵的III期臨床試驗（Intergroup 0116、MAGIC、ACTS-GC、CLASSIC trials）。儘管有幾項臨床試驗對加強輔助治療或其他包括放療在內的治療策略進行了研究，但沒有一項試驗能夠證明比目前的標準治療有更好的生存優勢。
Al-Batran等於2019年4月11日在《Lancet》發表了一項名為FLOT4的研究，該研究對716例區域性進展期胃或胃食管結合部腺癌患者給予FLOT三聯方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽）進行圍手術期治療ECF/ECX（表柔比星、順鉑+氟尿嘧啶或卡培他濱）方案進行了療效對比（其中FLOT方案356例，ECF/ECX方案360例）。
FLOT方案：（試驗組）
- 多西他賽 50 mg/m² d1
- 奧沙利鉑 85 mg/m² d1
- 亞葉酸鈣 200 mg/m² d1
- 氟尿嘧啶 2600 mg/m² 24h-civ d1
- 術前和術後各4週期，q2w
ECF/ECX方案：（對照組）
- 表柔比星 50 mg/m² d1
- 順鉑 60 mg/m² d1
- 氟尿嘧啶 200 mg/m² civ d1-21
- 或 卡培他濱 1250 mg/m² po d1-21
- 術前和術後各3週期，q3w
兩組的基線特徵無明顯差異，中位年齡兩組均為62歲，大多數患者為男性。研究入組的大部分患者均接受D2切除術。研究結果顯示，與ECF/ECX組相比FLOT方案組OS明顯提高（HR 0.77, 95% CI 0.63-0.94，P=0.012；mOS為50mo vs 35mo）。
與ECF/ECX相比，FLOT方案引起III/IV度非血液學毒性明顯較低，但III/IV及中性粒細胞減少或感染等反應較高。FLOT研究成功的原因可能與多西他賽替代ECF/ECX方案中的表柔比星有關。
之前的V352研究就已經確立了晚期胃癌的雙藥一線治療中加入多西他賽的有效性，而表柔比星則沒有這樣的證據。
FLOT研究可能是第一個證明加強輔助治療可以提高區域性進展期胃或胃食管交界腺癌患者的生存率的研究。研究者認為FLOT方案應被推薦為歐洲胃癌圍手術期標準化療方案。但是在此有幾個問題需要討論：
首先，FLOT圍手術期化療方案能否被視為全球公認的治療標準？圍手術期化療，特別是作為新輔助化療的一部分，在亞洲和其他一些國家還不是公認的治療標準。亞洲一項III期研究正在進行，目的在於探討在D2手術加輔助化療的基礎上增加新輔助化療是否能進一步提高胃癌治療的療效。日本的JCOG 0501隨機III期臨床研究結果顯示，新輔助化療（S-1+DDP）並無生存獲益。當然，這可能與日本的研究採用的雙藥低劑量強度的新輔助化療方案相關。韓國的PRODIGY隨機III期臨床研究正在進行，該研究的新輔助化療方案為多西他賽為基礎的三藥方案，結果值得期待。總體上，FLOT方案與亞洲的三藥聯合方案比較，多西他賽的劑量強度較高，約50%患者治療後出現III/IV度中性粒細胞減少的血液學毒性。這引起了研究者在亞洲患者中可行性的關注，因為亞洲人群更容易在化療後出現骨髓抑制。
另外一方面，研究中儘管FLOT組中90%的患者完成了術前化療週期，但術後只有60%的患者完成了輔助化療。該研究只有不到一半的患者（46%）完成了既定的化療週期。因此，鑑於FLOT方案治療出現較高的血液學毒性如要順利完成所有圍手術期化療、增加化療耐受性，可能需要透過減低化療的劑量強度或週期數來實現，甚至需要更換患者可耐受的術後治療方案。此外，根據術前治療反應的情況（如腫瘤消退的程度），術後治療可能需要更加個體化的治療策略。
Al-Batran等的研究發現FLOT圍手術期化療方案獲得了50個月的mOS，但5年生存率仍然低於50%，這意味著我們依然需要更多的治療手段來提高區域性進展期胃癌的療效。在圍手術期化療中加入放療可能是改變這一局面的策略之一。然而，2018年公佈結果的CRITICS研究並沒有顯示增加放療後的獲益，但這可能歸咎於該研究中患者對術後治療的依從性欠佳。因此，後續研究已將重點轉移到最佳化術前治療策略上。另一項III研究（TOPGEAR）正在評估區域性進展期胃癌在圍手術期化療的基礎上增加術前放療的獲益情況。另外，對於HER-2陽性可切除胃癌患者增加抗HER-2藥物治療所能獲得的額外療效的研究正在進行中（INNOVATION，NCT02205047）。此外，ATTRACTION-04試驗的初步報道顯示免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合化療對進展期胃癌的療效令人鼓舞。這有可能成為進展期胃癌提高療效的另一種新策略。而且進一步探索性分析顯示，MAGIC研究提示圍手術期化療對MSI/MMR的胃癌患者無獲益，但這部分患者對ICIs的治療反應卻非常好。所以，對於此類胃癌患者在圍手術期均可考慮採用基於免疫檢查點抑制劑的方案。
