南科大生物醫藥研究院院長張緒穆
作者：馮霄霞
摘要：市場是否過度解讀“人民的希望”瑞德西韋，抗新冠口服新藥Molnupiravir的安全性也並未獲得驗證，最新口服藥“SHEN26”能否成為本年度黑馬？
新冠病毒仍在不斷出現新的變異，Delta病毒施虐全球，國內疫苗接種幾乎要超過10億人。自新冠疫情爆發以來，多種不同的應對措施被投入到疫情的控制當中。但近期，Delta病毒還是使得全球因新冠而住院和死亡的人數激增。
資料顯示，新冠疫情（COVID-19）目前導致全球2.3億人感染，死亡人數接近500萬。據財新最新報道，截至10月5日，據美國約翰·霍普金斯大學實時資料，全球新型冠狀病毒累計確診病例超過2.35億例，其中美國累計確診病例超過4394.3萬例，累計死亡約70.5萬例，印度累計確診超過3385.3萬例，累計死亡超過44.9萬例，巴西累計確診病例約2147.8萬例。
據大眾日報，包括國藥在內的研發企業和團隊，已經在開展第二代新冠疫苗的研發，專門針對變異病毒。
國藥集團中國生物首席科學家張雲濤表示，疫苗在新冠疫情的全球防控中發揮了非常重要的作用。目前全球疫苗研發已經進入最火熱階段，全球近300款疫苗在持續研發過程中，100多款進入臨床研究，20多款進入三期臨床研究。
但同時，針對新冠病毒有效的治療藥物研發也非常重要，全世界的科學家都在努力研發防止新冠發病感染的一系列藥物。
治療新冠肺炎方面的特效藥研發如火如荼的進行，專家估計有效藥物的推出需兩三年。從目前來看，各個團隊、各個機構研發的藥都已經相繼進入臨床前、臨床一期二期三期的研究階段。
歷史驗證“防治組合”
市場呼籲口服藥到來
人類對於大型流行性疾病的處理已有不少經驗，其中“防禦+治療”的組合最受推崇。在各國積極研發、大量採購疫苗之際，採取物理防護、隔離防疫等措施依然必不可少。但是，新冠抗疫很重要的一個方面在於，能否儘快推出有效的口服治療藥物。
對此，南方科技大學生物醫藥研究院院長張緒穆在接受財經新榜採訪時表示，雖有疫苗、物理防護、隔離措施等各項方案來阻止新冠疫情的進一步擴大，但通過歷史上應對疫情的經驗，真正有效手段為“防+治”組合。即使在大面積疫情消退之後，仍然存在較大的戰略儲備價值。
張緒穆認為口服藥可以方便輕症患者隨即使用，避免發展為中症、重症。因為一旦成為中、重症，情況會變得更加複雜，病毒感染因素次之，免疫及炎症才是難題。再加上需要避免醫院場景的交叉感染，口服藥的重要性不言而喻。
近期各大報道中稱瑞德西韋為“人民的希望”。這款已上市，由美國吉利德科學公司研發的廣譜抗病毒藥物，是唯一正式獲得（美國食品和藥物管理局）FDA批准的抗新冠注射藥物。
作為2020年醫藥界備受關注的藥物，各界對瑞德西韋褒貶不一。首當其衝的是其高昂的定價，讓很多國家望而卻步。很多發展中國家或者醫療條件落後的國家，人們通常用不起或者沒的用，甚至在發達國家也不是人人都支付得起如此昂貴的藥品。
藥渡訊息稱，在美國，瑞德西韋一個療程的定價在3120美元，在2021年2月吉利德公佈的全年財務報告可知，在HCV等其他抗病毒藥物銷售額下降的情況下，瑞德西韋的銷售額達到了28億美元。
業界對於瑞德西韋的在臨床中的藥效意見不一，關於瑞德西韋在臨床中是否有效，需要更多具有嚴謹科學設計的、具有可比性的臨床資料來佐證。
儘管瑞德西韋是唯一正式獲批的新冠病毒治療藥物。然而，世界衛生組織對瑞德西韋開展的大規模團結試驗的結果顯示其有效性仍存在疑問。
此外，瑞德西韋的注射用藥方式給藥物的廣泛使用也帶來了一定難度。因此，可口服且療效更好的改良藥的快速研發將是十分重要的攻關任務。在這樣的大背景下，張緒穆教授團隊開展了對抗新冠病毒藥物的研究。
張緒穆對財經新榜說，對一個藥效並未獲得全方位肯定的藥，仍在臨床中被廣泛使用，這既是來自對病毒的恐懼，更是無其他特效藥的情勢所迫而導致。
對瑞德西韋結構改良
五倍於其療效的“SHEN26”在臨床前研究
業內觀點稱，瑞德西韋代謝物GS-441524的單磷酸化物的混入將會導致複製過程出錯，進而阻斷病毒的複製，這便是瑞德西韋產生抗病毒活性可能的原理機制。因此，影響病毒複製的是瑞德西韋的代謝產物GS-441524，而非作為前藥的瑞德西韋本身。
張緒穆教授團隊研究發現，GS-441524在治療COVID-19有以下兩方面優於瑞德西韋：
GS-441524與瑞德西韋相比，結構簡單、合成步驟短，成本低廉，適合作為疫情應急藥物快速大量生產。
瑞德西韋的臨床藥代動力學研究表明代謝產物GS-441524在人體中半衰期約為27h，具有良好的藥代性質。張緒穆教授團隊的研究結果支援GS-441524抗COVID-19及其他冠狀病毒感染的安全有效性，凸顯了開展治療COVID-19臨床試驗研究的必要性。
張緒穆表示，基於一系列研究基礎與南科大高效小分子合成平臺，團隊在研發口服有效的新型RdRp抑制劑藥物方面進行了探索，已經設計併合成了一系列核苷類似物。目前，化合物“SHEN26”作為治療COVID-19候選化合物正在進行臨床前研究。
新化合物SHEN26活性是瑞德西韋的4.7倍，結構簡單，合成容易，Ames試驗未發現致突變毒性，溶解度良好，價格低，可口服，目前已申請專利。
張緒穆說，治療輕症病人最好的方式是口服給藥。
他表示，瑞德西韋對輕症有效，對中、重症病人的治療作用有限，而且它需要給患者進行靜脈注射，因其口服利用度很低，不溶於水。針劑給藥時需要其他成分將其溶解，它實際是個前藥，不是一個最佳化好的藥。藥物最好在針對病毒複製時起作用，到生理器官已經衰竭，患者成為重症以後，用這種藥不一定能起作用。
瑞德西韋除了在中國沒有被批准，在其他好多國家已經獲得批准。張緒穆認為這個藥最大的改進點就是給藥方式，變成口服藥。對於輕症患者來說，在家中口服給藥以後，加上自身的免疫力，是一種合適的治療方式。基於這個原則，張緒穆團隊對這個藥進行了改構。
張緒穆教授團隊在對瑞德西韋或GS-441524（瑞德西韋的活性代謝產物）進行了充分的研究後，開展了目標明確的改良——在同等或高於瑞德西韋藥效的前提下，提高生物利用度，降低生產成本，為結束疫情提供有效的可口服的治療藥物。
根據瑞德西韋和GS-441524的結構，在張緒穆教授團隊新設計合成的一批改良型化合物中，已發現候選化合物SHEN26。該化合物合成簡單，成本可大幅降低，且生物利用度已達到98%以上（可口服），當下正在緊張的進行臨床前靈長類動物實驗。
目前，該專案已經進入深圳市賽馬專案，得到了深圳市科創委和廣東省科技廳臨床前的1700萬元的資金支援，並繼續尋求國際化的具有臨床經驗的合作伙伴和資本。一旦獲批，該藥將成為超越瑞德西韋和molnupiravir的新一代針對新冠的口服藥。
化合物“SHEN26”
療效顯著優於Molnupiravir
除了瑞德西韋，在小分子藥物領域，默沙東與Ridgeback合作開發的Molnupiravir，於2021年8月在澳大利亞獲批，被認為是目前為止進展最快的口服抗新冠藥物。
近期默沙東公司及其合作伙伴公司透露，他們正計劃尋求該藥丸的美國緊急使用授權，並在全球範圍內進行監管應用。如Molnupiravir在美國獲批，美政府將以約12億美元的價格購買約170萬療程。
恆諾康醫藥董事長張健存在文章中表示，儘管在近期報道的臨床實驗結果中，默沙東Molnupiravir可以顯著降低住院率和死亡率，但其安全性亦存在爭議。
他提到，在哺乳動物細胞中在更低的濃度下可以引起宿主基因突變，從而可能引發癌症等疾病。曾經有資深病毒學家過去質疑Molnupiravir的安全性，Pharmasset公司由於擔心致突變這一安全性問題曾叫停其在抗病毒領域的開發。
也有國外的一些研究表明它可能導致有害的突變，類似的這類實驗性藥物已經被證明可能會對動物造成生殖毒性，而且接受過治療的動物的後代出生時沒有牙齒，也沒有頭骨的一部分。
為此付出代價的有，布萊特於4月中旬被免去生物醫學高階研究與開發局（BARDA）局長一職，因為拒絕提供支援EIDD專案的資金。
默克公司表示，將在9月份開展涉及該藥物的“大型關鍵研究”，但沒有披露此前人體試驗階段的任何結果。
張緒穆教授團隊近期在研藥物SHEN26與默沙東Molnupiravir的實驗資料對比顯示：
SHEN26在P3實驗室K18 hACE2小鼠新冠印度變異毒株（德爾塔毒株）感染模型中250 mg/kg/day劑量下抗病毒效果顯著，病毒載量下降>10000倍，小鼠體重不下降，死亡率為0；在感染印度變異毒株（德爾塔毒株）的小鼠肺部，100 mg/kg SHEN26的療效比劑量大5倍的molnupiravir降低病毒載量的療效相當。
而250 mg/kg SHEN26 比500 mg/kg Molnupiravir降低病毒載量能力高100倍以上，SHEN26療效顯著優於Molnupiravir。
透過對比，SHEN26的優勢包括不僅能有效抑制新冠病毒活性而且溶解度良好，它的高生物利用度決定其可口服，而且無代謝產物毒性，再加上製劑輔料安全、結構簡單、合成容易、成本低等優點，讓這個本身就有智慧財產權的合成物，極有可能成為超越當紅口服抗新冠藥物Molnupiravir的最佳選擇。
以解決最前沿的學術問題為終身目標
目前張緒穆教授研究團隊結合了多個具有國家影響力的頂級藥物化學、生物、醫學、臨床團隊，不僅有享譽國際的外籍院士，深圳興灣生物首席科學家，同時還有國家傑出青年基金獲得者，擁有著國家稀缺資源P3實驗室等優勢。
張緒穆教授本人大半生的研究也是碩果累累，在2002年獲得了美國化學會ArthurC. Cope Scholar 獎，是第一位榮獲此獎的中國內地科學家。他發展的張烯炔環異構化反應（Zhangenyne cycloisomerization）因其重要性成為以其姓氏命名的人名反應，目前全球僅有不到五位華人有此殊榮。
在世界上，他最先提出了“手性工具箱”的概念，成為榮獲美國化學會CopeScholar獎的來自中國大陸的首位學者。在不對稱氫化和手性磷配體這兩個領域，Scifinder搜尋排名均位居世界第一。
對張緒穆的研究成果，國際上的同行有個評價，“張先生用於不對稱氫化的手性磷配體研究，向實用的不對稱催化邁出了重要的一步。他發展的用於高對映選擇性地氫化脂肪酮的催化劑，在簡單酮的不對稱氫化方面的影響力，與2001年諾貝爾化學獎獲得者野依良治（RyoujiNoyor)不相上下。”
這樣的評價還要追溯到他在斯坦福做研究的那幾年，也是在那時他接觸並研究了手性催化技術。手性技術的重要性，最著名的要屬1961年慘痛的“反應停事件”。
當時，瑞士諾華製藥的前身Ciba藥廠合成了一種抗妊娠反應藥物——沙利度胺，在歐洲和日本率先得以廣泛使用。它有R和S兩種不同結構，其中，R構形是安全的，而S構形有致畸型作用。但此前科學界並未意識到這兩種構形在人體內有不同的生理活性。在歐洲和日本形成了轟動一時的“數萬兒童畸形慘劇”。
在其後近三十年的時間裡，手性技術依然沒什麼實質性的進展，困擾著眾多化學家。1993年，正在博士後工作的張緒穆寫了一份以“手性技術”為目的的研究計劃，被時任中國自然科學基金委主任張存浩院士看中，才開始了中國範圍內以基金委支援的中國範圍手性技術的重大研究計劃。這個領域的研究成果曾在2001年獲得過諾貝爾獎，在今年再次被授予諾貝爾獎。
回顧張緒穆教授大半生的醫學研究經歷，本來早就可以功成身退。但解決最前沿的學術問題，解決民眾最迫切的實際難題對於醫學從業者張緒穆來說，沒有終點。他曾對自己的學生說“那些同時解決了科技難題又造福人類的才是最頂尖的科學家。”
張緒穆教授背景
張緒穆教授1982年在武漢大學獲得學士學位；1985年在中國科學院福建物質結構研究所獲得碩士學位，師從盧嘉錫院士；1987年在Universityof California, San Diego獲得碩士學位，師從GerhardN. Schauzer教授；1992年在StanfordUniversity獲得博士學位，師從美國國家科學院院士JamesP. Collman教授；1992至1994年在斯坦福大學從事博士後研究；1994至2006年任教於PennsylvaniaState University並獲終身教授職位；2007至2015年任Rutgers，TheState University of NewJersey化學學院傑出講席教授；2015-2018年，任南方科技大學化學系講座教授及創繫系主任；2018年至今，任南方科技大學理學院副院長；2020年任南科大坪山生物醫藥研究院院長。
張緒穆教授於2000年獲得國家傑出青年基金（B）；2002年獲得美國化學會ArthurC. CopeScholar獎（首位獲此殊榮的中國內地科學家）；2005年在武漢大學建立綠色催化研究所；2008年受聘武漢大學“高等學校學科創新引智計劃”學術大師；2016年獲得深圳市海外高層次人才“孔雀計劃”A類；2017年當選國家中組部專家聯誼會化學化工專委會主任。
張緒穆教授在Science; J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. 等學術刊物上發表學術論著400餘篇，論文他引>15000多次,其中單篇論文他引>1300次，Hindex >76。張緒穆教授2002年獲得美國化學會ArthurC. Cope Scholar 獎，是第一位榮獲此獎的中國內地科學家。張緒穆教授發展的張烯炔環異構化反應（Zhangenyne cycloisomerization）因其重要性成為以其姓氏命名的人名反應，目前全球僅有不到五位華人有此殊榮。
