新一輪生物技術革命將如何顛覆未來？這些雄心勃勃的合成生物學家最瞭解答案。

本期「合英才 生萬物」人物系列專訪嘉賓，是來自中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所的司龍龍研究員。

新冠病毒疫情大流行期間，病毒學相關的研究加速開展，同時也推動了多學科的交叉創新。人體器官晶片就是一項典型的多學科交叉技術。

“人體器官晶片可以在體外重現人體器官的生理結構、功能和環境，有助於科研工作者研究人器官生理條件下的病毒生物學，包括病毒感染後的宿主反應、抗病毒藥物的評價和發現等。” 中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所（以下簡稱 “合成所”）司龍龍研究員解釋。

他在合成所的研究方向為 “病毒感染與防治研究的新策略和新系統”，恰好結合了他在博士期間和博後期間的主要研究。

圖丨司龍龍研究員（來源：受訪者）

司龍龍於 2017 年博士畢業於北京大學醫學部，師從北京大學藥學院院長、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任周德敏教授，主要研究的課題是：一、利用小分子探針捕捉抗病毒藥物靶點；二、引入非天然氨基酸阻止病毒正常複製過程，進而將病毒轉化為病毒疫苗。

博士畢業後，司龍龍赴哈佛大學 Wyss 研究所、哈佛大學醫學院做博士後，從事生物醫學工程、合成生物學方向的研究，其實驗室 PI 是 Wyss 研究所創始主任、人體器官晶片大牛 Donald E. Ingber 教授，Ingber 教授團隊在機械生物學、組織工程學、系統生物學、奈米生物技術和轉化醫學方面都取得了多項重大進展。

人器官晶片助力病毒生物學和抗病毒藥物研究

“2010 年 Ingber 教授在 Science 刊文，提出了世界上首個人肺器官晶片模型。隨後便有更多的學者加入到器官晶片的研發中，目前人體大部分器官的晶片模型都完成構建。” 司龍龍說，“構建人體器官晶片模型後，真正將其應用在醫學、生命科學的研究中才是更重要的。”

今年 5 月，司龍龍作為第一作者的論文在 Nature 子刊發表，研究重塑了人肺氣管晶片，並基於該晶片模擬病毒（甲型流感病毒和 SARS-CoV-2 病毒）在人肺氣管中的感染和抗病毒藥物治療的情況，展示了該晶片在病毒生物學基礎研究、藥物開發上的潛力。

文章指出，傳統的病毒生物學和抗病毒藥物臨床前研究模型具有一定的侷限性：體外培養的細胞系或人原代上皮細胞無法反映人體器官高度分化的組織結構和功能；人呼吸道組織的體外培養無法長時間存活、且資源稀缺；人肺類器官雖然可以提供肺器官上皮組織，但是目前還沒能實現氣 - 液介面培養，而且還無法實現人肺器官水平的體外重構，比如缺少上皮 - 內皮相互作用、粘膜纖毛的清除、血流、免疫細胞的募集等，而這些生理功能在病毒感染肺的過程中具有重要作用。人肺原代細胞在 Transwell 上的培養可以支援氣 - 液介面的形成，但其靜態培養的特點無法進行臨床和生理相關的藥代動力學研究。動物模型與人體存在種屬差異。

人肺氣管晶片可以在體外更好地重構人肺氣管的生理結構與功能，模擬生理環境的動態變化，為相關疾病研究和藥物開發提供人生理相關的臨床前研究模型。如圖所示，晶片由高度分化的人肺氣管上皮細胞和肺血管內皮細胞組成，上部分是空氣通道，下半部分是血液通道。在空氣通道引入病毒顆粒，可以模擬呼吸道病毒感染；在血管通道引入免疫細胞，可以研究病毒感染誘導的免疫細胞反應；此外，在空氣通道或者血管通道，還可以引入藥物，分析藥物的抗病毒效果。

圖丨人呼吸道器官晶片（來源：研究論文）

研究人員首先使用六種不同甲型流感病毒株感染器官晶片，發現細胞產生的病理變化以及不同毒株的感染強弱情況都與臨床結果十分類似。

隨後研究人員使用一線抗流感藥物奧司他韋、蛋白酶抑制劑藥物 nafamostat 和 Trasylol 進行治療效果的評估，奧司他韋在器官晶片上的表現與其臨床使用效果幾乎一致，此外研究還發現 nafamostat 與奧司他韋聯用還可以將奧司他韋的治療視窗期從 48 小時增加到 96 小時。

“這表明它可以作為一個有用的臨床前模型，用於評估在對肺部感染的潛在治療方案。”

面對 COVID-9 疫情大流行，該課題組在新冠病毒基因組公佈的第二天便開展了基於人器官晶片的抗新冠藥物發現與開發研究，基於人器官晶片的潛在藥物評價結果得出了與後來公佈的臨床試驗結果相似的結論，例如氯喹、羥氯喹在臨床上無法有效治療新冠；而阿莫地喹可以抑制病毒入侵宿主。

與此同時，該項研究的合作者西奈山伊坎醫學院的 Benjamin R. tenOever 團隊也在動物模型實驗中也證實了阿莫地喹的體內效果。

論文的預印本在去年發表之後，Medicines for Malaria Venture 公司便關注到了阿莫地喹這一藥物，在結合其他研究者類似的研究後，該公司推進了阿莫地喹的臨床一期試驗。

司龍龍表示，他們現在也正在和一些公司合作，進行阿莫地喹治療新冠的臨床試驗。

提高從臨床前實驗到臨床試驗的成功率

“從臨床前研究（動物實驗）進階到臨床試驗，失敗率會顯著提高，大概有 80-90%。”

動物模型與人體存在種屬差異，無論一種新藥在動物模型中如何地安全有效，在進入到臨床試驗時都有可能失敗，“所以基於傳統模型的新藥研發是一個高投入、高風險、低迴報、低效率的過程，一旦失敗不僅會造成資源的浪費，而且會危害臨床受試者生命安全。”

“人體器官晶片是一個新興領域，可以在體外模擬人體器官的生理結構和生理功能，用於疾病的研究或者藥物的發現，有望增加新藥研發的成功率、縮短週期、節約成本，也有望促進基礎研究成果的臨床轉化。”

司龍龍也指出，當前的人體器官晶片仍然有一些不足，現在培養的細胞以上皮細胞和內皮細胞為主，真實的生理情況往往更加複雜，但製作更加系統的器官晶片難度更大。而當需要研究免疫系統對病毒感染的反應時，在通道里加的是單獨的某一種免疫細胞，是以單一因素去研究的，缺少綜合性和系統性的研究。

越來越多的人認識到只有整合了多個器官晶片，才能夠更真實還原出人體情況，為藥代動力學、藥效動力學等研究提供商業化模型。Ingber 教授也在 2011 年在 Trends in Cell Biology 上刊文提出了 “人體晶片（The human-on-a-chip ）” 的概念，將人體系統的各類器官晶片彼此連線，在體外模擬出一個更接近完整人體的模型，用於更復雜的研究。

圖丨 The human-on-a-chip concept （來源：Donald E. Ingber 研究論文）

司龍龍介紹到，“作為器官晶片領域的早期參與者，Ingber 教授也提出了一個長遠的目標，希望將來能夠用器官晶片取代動物實驗。”

病毒合成生物學 + 個性化器官晶片

結合博士和博後的研究內容，司龍龍提出了他在合成所未來的三個主要研究方向，一是開發合成生物學工具調控病毒的生命過程，將病毒轉化為疫苗或者生物材料。

這一方向是他博士課題的延續，他在 2016 年就曾以共同第一作者身份發表論文，介紹了利用生物正交的蛋白質翻譯系統和非天然氨基酸控制病毒蛋白質的翻譯，進而控制病毒複製，從而將野生病毒轉化為複製可控的病毒疫苗。

他的第二個研究方向是繼續人體器官晶片的研究。

第三是整合前兩項研究，開發個性化器官晶片，進行差異化的研究，進而開發針對不同人群的個性化疫苗。

“我個人認為現在的疫苗設計更多地適用於健康的成年人，而適用於嬰幼兒和老年人的疫苗種類較少甚至匱乏，後兩者自身的免疫系統較弱，是需要重點保護的群體。”

據瞭解，新冠病毒疫苗接種技術指南（第一版）中提到：“適用物件為 18 週歲及以上人群，18 歲以下人群不建議接種。” 近期全國各地才陸續開展 18 歲以下人群疫苗接種工作。

“可以使用來自不同人群或者個體的細胞構建個性化人體器官晶片，在開發疫苗或者藥物時，就能夠評價其在不同群體或者個體中的安全性和效果，以獲得適用於特定人群或者個體的疫苗或者藥物。”

“這是我自己目前的想法，後期需要投入大量的時間和精力，這是一個長期探索的過程。”

前文提到的 Ingber 教授，在科研以外也創辦了多家公司，推動技術不斷落地，其中做器官晶片的 Emulate 公司在近日獲得了 8200 萬美元的 E 輪融資，該公司有腦、腸、肝、肺、腎等器官晶片，並與阿斯利康、強生和科文斯等公司達成合作。

當被問及是否也同樣有產業落地計劃時，司龍龍表示，如果前期的研究順利，後期也會有產業化的計劃。