阿爾茨海默病是一種慢性神經退行性疾病，是痴呆最常見的病因。經過幾十年科學家的努力，許多阿爾茨海默病的標誌，如澱粉樣蛋白-β而tau病理，終於被理解了。但是這些里程碑式的發現仍然未能幫助我們找到一種治療方法。近年來，根據基因組學的進展，研究人員發現了20多個阿爾茨海默病相關等位基因。這些等位基因中有三個可能導致常染色體顯性阿爾茨海默病：澱粉樣前體蛋白和早老蛋白1/2基因。其餘這些等位基因可以增加阿爾茨海默病的風險，例如載脂蛋白E基因。這些危險位點暗示澱粉樣蛋白-β, tau、免疫和脂質處理，幫助我們準確地瞭解阿爾茨海默病患者分子網路的複雜變化。 然而，基因改變是不可逆轉的，限制了它們成為藥物靶點的潛力。與遺傳學不同，表觀遺傳改變是可逆的，這給阿爾茨海默病表觀遺傳學研究提供了廣闊的臨床應用前景。表觀遺傳學主要研究遺傳表型變異的機制，而不改變基因序列。它包括DNA修飾（轉錄水平）、組蛋白修飾（轉錄水平）和非編碼RNA（轉錄後水平）。基於檢測方法和遺傳操作可行性的非編碼RNA，特別是微RNA的研究也在阿爾茨海默病背景下蓬勃發展。研究人員已經篩選了不同阿爾茨海默病患者標本中微小RNA的變化，包括腦組織、腦脊液和血液。
來自美國德雷克塞爾大學的Felice Elefant團隊實驗室的最新發現確定了表觀遺傳基因變化和Tip60組蛋白乙醯轉移酶介導的神經保護的不同模式，這些模式發生在早期前Ab斑塊階段與阿爾茨海默病晚期的比較，可作為阿爾茨海默病的早期生物標誌物，並支援Tip60在阿爾茨海默病進展過程中的治療潛力。但儘管取得了這些進展，仍存在一些挑戰。例如，ST達到轉錄本的解剖位置，但不能確定這些轉錄本與單個細胞的關聯，因為每個ST點至少包含幾個細胞。因此，透過空間轉錄組，我們只知道轉錄物在哪裡，而不知道它屬於哪個細胞型別。反之亦然，scRNA-Seq攜帶細胞型別資訊，但缺乏空間資訊。這就需要結合ST和scRNA-Seq，並可能在未來結合空間表觀基因組學和scChIP-Seq，以獲得更高解析度和更詳細的AD-omic特徵表徵。儘管存在這些挑戰，但開發阿爾茨海默病神經表觀基因組工具以探索這些領域的重大突破成就為未來更具前景的研究奠定了堅實的基礎，在更具體的層面上闡明瞭阿爾茨海默病神經外胚層的分佈。這些研究最終將有助於設計和開發精確針對特定基因子集、疾病階段、大腦區域和細胞群的治療方法，以高解析度闡明其特定的阿爾茨海默病相關神經表觀基因組。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2021年 2 月 2 期發表。
文章來源：Zhang H, Elefant F (2022) Exploring the Alzheimer’s disease neuroepigenome: recent advances and future trends. Neural Regen Res 17(2):325-327.
