許風國+張尊建+儲衛華：普雷沃菌或導致結腸癌患者對FOLFOX無響應
Clinical and Translational Medicine——[11.492]
① 根據小鼠對FOLFOX治療的響應性分為敏感組（S）和非敏感組（NS）；② 給藥前，兩組腸道菌群組成的差異主要在門和屬水平，S組中葡萄球菌、Jeotgalicoccus和鞘氨醇單胞菌的相對丰度顯著增加，而NS組中普雷沃菌的相對丰度較高；③ 移植普雷沃菌顯著抑制FOLFOX的療效；④ 吲哚-3-羧酸、3-氧代和苯丙氨酸天冬醯胺與普雷沃菌的丰度呈正相關；⑤ 3-Oxo顯著提高P-EGFR/P-ERK/c-MYC和LOX表達，逆轉FOLFOX的抗癌作用，促進腫瘤轉移，誘導炎症因子的分泌。
【主編評語】
FOLFOX是5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑的組合，是晚期結直腸癌的一線化療方案。然而，只有30-50%的患者可以從FOLFOX治療中獲益。中國藥科大學的許風國、張尊建和儲衛華與團隊在Clinical and Translational Medicine發表文章，Prevotella和3-Oxo可以促進結腸癌的惡性進展，逆轉FOLFOX的抗癌作用，且其可能是FOLFOX個體化療效差異的原因。然而，這一結論需要在無菌小鼠上進行進一步的實驗，並在臨床實踐中進行驗證。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Prevotella contributes to individual response of FOLFOX in colon cancer
2021-09-26, doi: 10.1002/ctm2.512
於君團隊：rRNA轉錄抑制子ZNF545缺失促進大腸癌發生
Oncogene——[9.867]
① 結直腸癌（CRC）樣本中ZNF545下調；② 結腸特異性敲除Znf545加速APC突變小鼠和AMO/DSS誘導的CRC進展；③ ZNF545的兩個鋅指簇與最小的rDNA啟動子結合，透過與KAP1相互作用組裝轉錄抑制複合物，抑制rRNA的轉錄；④ 在小鼠胚胎成纖維細胞中缺失Znf545，增加rRNA轉錄率、核仁大小和數量，且改變核仁的組成和結構，進而促進翻譯機制、蛋白質翻譯和細胞生長的基因表達；⑤ ZNF545過表達誘導CRC生長停滯和凋亡，rRNA合成抑制劑可抑制CRC進展。
【主編評語】
香港中文大學的於君團隊在Oncogene上發表文章，對核糖體RNA（rRNA）的轉錄抑制因子ZNF545在結直腸癌發生中的作用進行探究。發現ZNF545的缺失透過促進核糖體生物合成和蛋白質翻譯過程，促進小鼠結直腸癌的發生。提示我們，靶向rRNA生物合成或是治療ZNF545下調CRC的潛在治療策略。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
ZNF545 loss promotes ribosome biogenesis and protein translation to initiate colorectal tumorigenesis in mice
2021-10-06, doi: 10.1038/s41388-021-01938-8
浙江理工大學：抗神經激肽-1受體藥物或可治療大腸癌
Advanced Science——[16.806]
① 高表達NK-1R的結直腸癌（CRC）病人生存期較差，而NK-1R拮抗劑SR140333和aprepitant可誘導CRC細胞凋亡並抑制CRC外植體生長；② NK-1R拮抗劑誘導內質網應激，導致鈣離子的釋放，抑制ERK-c-Myc促生存訊號通路，發揮細胞毒性功能；③ 同時，特異性啟用PERK，導致促凋亡的CHOP表達增加；④ 體內外表明，NK-1R拮抗劑透過誘導持續的內質網應激以及後續對ERK-c-Myc訊號的抑制，增加CRC細胞對5-FU的敏感性，並克服藥物耐藥性，增強化療的效果。
【主編評語】
神經激肽-1受體（NK-1R）拮抗劑被批准用於治療癌症患者化療相關的噁心和嘔吐。NK-1R拮抗劑的耐受性良好，而其底物P-NK-1R在腫瘤發生中具有重要作用，這提高了將NK-1R拮抗劑用於癌症治療的可能性。浙江理工大學的付彩雲團隊在Advanced Science發表文章，NK-1R拮抗劑可誘導內質網應激，釋放鈣離子，抑制ERK-c-Myc訊號，增強化療的效果。研究揭示了NK-1R拮抗劑的作用機制，為將NK-11R拮抗劑作為單藥或與化療進行聯合治療提供了參考。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
A Novel Mechanism of Endoplasmic Reticulum Stress- and c-Myc-Degradation-Mediated Therapeutic Benefits of Antineurokinin-1 Receptor Drugs in Colorectal Cancer
2021-10-03, doi: 10.1002/advs.202101936
浙大團隊：微肽ASAP可促進大腸癌進展
Journal of Clinical Investigation——[14.808]
① 結直腸癌中，lncRNA LINC00467編碼了一個94個氨基酸長度的微肽，其在高等哺乳動物中具有保守性，定位於線粒體；② 該肽透過與ATP合成酶的亞單位α和γ（ATP5A和ATP5C）互作，增強ATP合成酶的活性、線粒體的耗氧速度，從而促進結直腸癌細胞的增殖，故命名ATP合成酶相關肽（ASAP）；③ 缺失ASAP導致ATP合成酶活性和線粒體ATP產量下降，抑制病人來源的腫瘤外植體的生長；④ 結直腸病人中，ASAP和LINC00467表達高與較差的預後相關。
【主編評語】
越來越多證據顯示，lncRNA內的開放閱讀框可以編碼微肽。浙江大學醫學院附屬第二醫院的王良靜、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院陳淑潔、浙江大學林愛福與團隊在Journal of Clinical Investigation發表文章，發現lncRNA LINC00467編碼ATP合成酶相關肽（ASAP），ASAP透過調控ATP合成酶活性，影響線粒體代謝，促進結直腸癌進展。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Micropeptide ASAP encoded by LINC00467 promotes colorectal cancer progression by directly modulating ATP synthase activity
2021-09-30, doi: 10.1172/JCI152911
SOX9阻斷腸道分化，促進大腸癌進展
Gastroenterology——[22.682]
① SOX9激活幹細胞樣基因表達程式，阻斷腸道分化，促進結直腸癌（CRC）進展；② 小鼠模型和患者的腸腺癌和大腸腺癌樣本都顯示SOX9的異常高表達；③ SOX9對於人CRC細胞系和腫瘤類器官的生長是必需的；④ 破壞SOX9活性可誘導腸道分化，抑制原發性CRC腫瘤生長；⑤ SOX9與全基因組增強子結合，直接啟用與潘氏和幹細胞活性相關的基因，包括PROM1；⑥ 其中SOX9透過WNT反應性內含子增強子上調PROM1，PROM1支援幹細胞訊號，且PROM1-SOX9形成正反饋環路。
【主編評語】
Gastroenterology近期發表的文章，發現SOX9是增強子驅動的幹細胞樣基因表達程式的中樞調節因子，可阻斷腸道分戶啊，促進結直腸癌進展，同時提示我們可針對SOX9開發靶向結直腸癌分化缺陷的療法。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
An enhancer-driven stem cell-like program mediated by SOX9 blocks intestinal differentiation in colorectal cancer
2021-09-24, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.044
上皮細胞表達XBP1抑制腸道癌變
Gastroenterology——[22.682]
① XBP1低表達與結直腸癌不良預後和TP53低表達相關；② XBP1缺失引起慢性DNA損傷小鼠模型（p53缺失引起）的腸炎加重以及自發形成腸道腫瘤；③ XBP1缺失會導致並進一步惡化腸上皮DNA損傷，且削弱DNA損傷誘導的幹細胞抑制；④ 多組網路分析提示mTOR訊號是XBP1和TP53介導腫瘤抑制的關鍵分子執行器；⑤ XBP1調控DNA損傷誘導Ddit4l的表達，DDIT4L抑制mTOR介導的4E-BP1磷酸化，調控DNA損傷；⑥ 抑制mTOR訊號降低p-4E-BP1，抑制XBP1缺失引起的上皮細胞增生。
【主編評語】
XBP1是一種參與未摺疊蛋白反應（UPR）的應激感知器。Gastroenterology近期發表的文章，發現XBP1透過調節p53依賴的靶基因表達，即p53-DDIT4L依賴性反饋通路，協調DNA損傷反應和幹細胞功能，抑制腫瘤發生。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Epithelial XBP1 coordinates TP53-driven DNA damage responses and suppression of intestinal carcinogenesis
2021-09-29, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.057
錯配修復缺陷型大腸癌透過CCL5和CXCL10招募TIL
Journal of Experimental Medicine——[14.307]
① 結直腸癌（CRC）細胞中DNA錯配修復缺陷（dMMR）增加胞質DNA，透過cGAS/STING和I型干擾素訊號增加ISG和趨化因子（如CCL5和CXCL10）的表達，進而招募全身的CD8+ T細胞進入腫瘤並激活；② 原位dMMR CRC中的TIL浸潤是新抗原非依賴性的，隨後誘導了抗腫瘤反應的關鍵——常駐記憶樣表型；③ 所有CRC中，CCL5盒CXCL10可透過常規化療上調，即促進CD8+T細胞的招募是化療療效的基礎；④ CRC病人類器官中缺失DNA錯配修復上調趨化因子和I型IFN訊號。
【主編評語】
DNA錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌（CRC）含有豐富的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），對來自不穩定基因組的大量新抗原作出反應。啟動這種腫瘤靶向性TIL，首先需要將CD8+T細胞募集到腫瘤中，這是dMMR抗腫瘤免疫成功的必要先決條件。Journal of Experimental Medicine近期發表的文章，發現dMMR CRC由於DNA損傷過表達CCL5和CXCL10，招募TIL。同時提示，誘導CCL5和CXCL10或是一種誘導TIL招募到CRC腫瘤中的可行策略，即使在新抗原缺乏的CRC中，也可實現區域性抗腫瘤反應啟動的最大化。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Anti-tumor immunity in mismatch repair-deficient colorectal cancers requires type I IFN–driven CCL5 and CXCL10
2021-07-23, doi: 10.1084/jem.20210108
Science子刊：靶向肌酸轉運體SLC6A8可抑制結腸癌進展
Science Advances——[14.136]
① 口服SLC6A8轉運體抑制劑RGX-202可抑制肌酸輸入組織中，降低細胞和腫瘤中磷酸肌酸和ATP水平，誘導腫瘤細胞發生凋亡，抑制腫瘤細胞增殖；② SLC6A8抑制對多種原發和轉移性結直腸癌模型（包括人源PDX結直腸癌模型）具有抗腫瘤活性；③ 腫瘤肌酸激酶B的表達和肌酸水平可作為SLC6A8抑制的預測和藥效學的生物標誌物；④ 另外，RGX-202可增加癌症患者血清和尿肌酸排洩，並與結直腸癌化療藥5-FU以及DHODH抑制劑來氟米特具有協同作用。
【主編評語】
肌酸代謝被證明對結腸癌的進展起著至關重要的調節作用。Science Advances近期發表的文章，發現抑制肌酸轉運體SLC6A8活性，可干擾肌酸代謝，誘導腫瘤細胞發生凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，同時與5-FU和DHODH抑制劑具有協同的抗腫瘤作用。首次證明了肌酸代謝在腫瘤學中的臨床前和人體藥效學活性，揭示了一個關鍵的治療靶點。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels
2021-10-06, doi: 10.1126/sciadv.abi7511
2'-巖藻糖基乳糖可減輕化療藥物引起的腸黏膜炎
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[9.225]
① 2'-FL在體外可減輕5-FU對小鼠小腸上皮（MSIE）細胞生長的抑制，但對人胃腸道腫瘤細胞系AGS和HT29細胞無此作用；② 2'-FL可抑制5-FU誘導的MSIE細胞和小腸類器官凋亡；③ 2'-FL口服預處理小鼠可抑制5-FU腹腔注射引起的體重下降，並減輕小腸炎症評分、促炎細胞因子產生、絨毛縮短、上皮細胞凋亡、杯狀細胞損失及緊密連線複合體破壞，但2'-FL與5-FU同時處理對腸黏膜炎的改善相對較小；④ 2'-FL干預不影響5-FU對小鼠小腸上皮細胞增殖的抑制性。
【主編評語】
腸黏膜炎是抗腫瘤藥物治療的嚴重併發症，2'-巖藻糖基乳糖（2'-FL）是母乳中一種豐富的母乳低聚糖（HMOs），近期發表於Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology的一項研究透過體外實驗和小鼠模型表明2'-FL可透過抑制腸上皮細胞凋亡來減輕化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）引起的腸黏膜炎。（@陳彬林）
【原文資訊】
2’-fucosyllactose ameliorates chemotherapy-induced intestinal mucositis by protecting intestinal epithelial cells against apoptosis
2021-10-01, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.09.015
感謝本期日報的創作者：愛的抉擇，獨腳溪蟹，陳彬林
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