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作者：Daisy
導讀：近日，在《Nature》上發表的研究表明找到了一種分子證據——為飲食、腸道微生物群和免疫功能之間複雜的相互作用提供了統一的解釋。確定了由小鼠腸道中膳食氨基酸代謝分解引發了免疫訊號級聯反應，其中支鏈氨基酸被腸道微生物脆弱類桿菌吸收，並由特定酶轉化為同樣具有支鏈的糖脂分子。最後哈佛團隊試驗證明，實驗室合成的支鏈脂質分子誘導NK T細胞釋放免疫訊號化學物質IL-2。用支鏈糖脂分子治療潰瘍性結腸炎小鼠，顯示出良好效果。這一發現為這些NK T細胞介導的炎症性疾病提供了希望，NK T細胞是這種微生物製造的分子最終啟用以控制小鼠結腸炎症的免疫細胞，這項研究如果在人類身上也得到證實，將有助於設計小分子治療方法，從而增強腸道和整體免疫力。
“你吃什麼，就是什麼。”這句“陳詞濫調”數百年來一直被用來說明飲食和健康之間的聯絡。現在，一個國際研究團隊已經找到了這一概念的分子證據，證明瞭飲食最終是如何透過腸道微生物群影響免疫的。
這項在小鼠身上進行的研究表明，動物攝入的食物會引發特定一種腸道微生物代謝副產物的釋放，進而調節動物的腸道免疫力。
近日，發表在《Nature》雜誌上的研究結果為飲食、腸道微生物群和免疫功能之間複雜的相互作用提供了統一的解釋。這是美國哈佛醫學院、美國布里格姆婦女醫院、首爾國立大學和澳大利亞莫納什大學科學家合作的成果。研究人員發表了一篇題為“Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids”的文章：
實驗精確定位了一種微生物分子，其合成和釋放受宿主飲食的影響。這種分子反過來刺激被稱為自然殺傷（NK）T細胞的細胞亞群的啟用和訊號傳遞，這些細胞參與免疫調節，並與一系列炎症狀態有關。
哈佛醫學院Blavatnik研究所免疫學教授、該研究資深作者Dennis Kasper表示，儘管科學家長期以來一直猜測飲食在免疫健康中起著重要作用，但這項新研究闡明瞭這種相互作用背後的精確分子級聯。
Kasper說：“我們已經展示了飲食是如何透過腸道中的微生物介質影響免疫系統的，這是飲食-微生物-免疫三元組發揮作用的一個非常顯著的例子。這項研究真正做的是提供一個從頭到尾的循序漸進的途徑，解釋這種三者作用的方式和原因，以及飲食如何最終影響免疫系統。”
研究人員說，如果在大型動物身上得到證實，最終在人類身上得到證實，這一發現將有助於設計小分子治療方法，從而增強腸道和整體免疫力。
布里格姆實驗治療和再灌注損傷中心的主要研究者、Kasper實驗室的前博士後研究員、研究第一作者Sungwhan Oh說：“腸道微生物產生的分子具有巨大的結構多樣性。我們使用微生物和化學工具來闡明這些分子是如何由腸道細菌合成的，以及它們在宿主腸道中的作用。我們的發現對微生物組、飲食和免疫功能產生了令人著迷的見解，並提供了有趣的線索，說明如何利用我們的內部鄰居製造的分子來設計療法。”
在一系列實驗中，研究團隊確定了由小鼠腸道中膳食氨基酸代謝分解引發的免疫訊號級聯反應。這種多步驟途徑始於一種動物食用含有支鏈氨基酸的食物，這種支鏈氨基酸因其一條分子鏈的樹枝狀結構而得名。支鏈氨基酸隨後被腸道微生物脆弱類桿菌（B.fragilis）吸收，並由一種特定的酶轉化為同樣具有支鏈的糖脂分子。脆弱類桿菌隨後釋放出支鏈分子，這些分子被一類稱為抗原遞呈細胞的免疫訊號細胞發現和拾取，反過來，透過上調炎症控制基因和免疫調節化學物質，誘導NK T細胞行使其免疫調節反應。
值得注意的是，實驗證明，正是鏈式結構的分支引發了級聯。這種分子的直鏈形式並沒有產生同樣的效果。此外，研究團隊發現脆弱類桿菌改變了其代謝的糖脂分子的結構，使其能夠更好地與特定免疫細胞上的受體結合，並啟動訊號級聯，最終導致炎症的下調。
這項研究還表明，小鼠攝入的三種不同支鏈氨基酸中的每一種都對細菌脂質分子產生了略微不同的結構變化，從而導致與免疫細胞結合的不同模式。
共同研究者、首爾國立大學化學教授Seung Bum Park合成了23種不同形態的微生物，並由哈佛大學的研究團隊進行了試驗。他們製造了免疫調節分子，以確定每種微生物如何與調節炎症的免疫細胞相互作用。
哈佛團隊的實驗表明，實驗室合成的支鏈脂質分子誘導NK T細胞釋放免疫訊號化學物質IL-2，而實驗室製造的直鏈脂質分子則沒有。因此，NK T細胞被啟用，進而誘導調節免疫的基因表達，而不是驅動炎症的基因表達。
澳大利亞莫納什生物醫學發現研究所的生物化學和分子生物學教授Jamie Rossjohn採用結構生物學方法，闡明瞭脂質結構是如何與抗原遞呈細胞結合的。抗原遞呈細胞是一種免疫細胞，NK T細胞能夠產生抗炎化學物質。
在最後一步，研究人員用支鏈糖脂分子治療潰瘍性結腸炎小鼠。接受支鏈分子治療的動物比未經治療的動物表現要好得多。他們不僅體重增加，而且當研究人員在顯微鏡下檢查小鼠的腸道細胞時，他們發現這些細胞也有輕微的結腸炎症跡象。
綜上所述，這些實驗為先前觀察到的腸道微生物脆弱類桿菌產生的這類糖脂的抗炎作用，提供了結構和分子解釋。
Rossjohn說：“這項研究為跨學科發現研究提供了一個很好的例子，旨在回答生物醫學科學中的一個主要問題，即飲食和微生物群之間的相互作用如何調節免疫系統。”
2014年，Kasper及其同事發表了一項研究，表明脆弱類桿菌釋放的糖脂分子對腸道有抗炎作用，並保護小鼠免受結腸炎，但科學家們不知道這些分子是如何由微生物產生的，也沒有賦予抗炎作用的糖脂的特定結構特徵。目前的研究回答了這個問題，證明這種特殊生物體產生的糖脂分子是支鏈，正是這種支鏈結構使它們能夠以抑制這些細胞促炎症訊號的方式與免疫細胞結合。
Kasper說：“我們的新研究表明，脂質結構的分支誘導了一種非常不同的反應——這種結構的分支誘導的是抗炎反應，而不是促炎反應。”
研究人員說，這一發現為這些NK T細胞介導的炎症性疾病提供了希望，有一天可以用實驗室製造的抑制炎症的微生物分子進行治療。
Kasper說，NK T細胞的確切功能尚不清楚。NK T細胞是這種微生物製造的分子最終啟用以控制小鼠結腸炎症的免疫細胞。然而，考慮到這些細胞分佈於人類胃腸道和肺部，也存在於肝臟和脾臟，它們可能在免疫調節中發揮重要作用。先前的研究表明，這些細胞可能參與一系列炎症，包括潰瘍性結腸炎，並可能參與哮喘等氣道炎症中。
Kasper還表示：“我們永遠無法從細菌中分離出足夠多的免疫調節分子用於治療，但這一技術的美妙之處在於，我們現在可以在實驗室合成它們了。我們的想法是，我們將擁有一種可以調節結腸內外炎症的藥物。”
合著者包括T.Praveena、Heebun Song、Ji Sun Yoo、Da Jung Jung Jung、Deniz Erturk Hasdemir、Yoon Soo Hwang、ChangWon Lee、Jérôme Le Nours、Hyunsoo Kim、Jesang Lee和Richard Blumberg。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2021-11-mice-diet-immune-function-gut.html
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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