根據Global Burden of Disease（全球疾病負擔研究）報告顯示，骨關節炎（OA）是2010年發病率第三的肌肉骨骼疾病，其中83%會累及膝關節。隨著人口的增長和預期壽命的增加，預計全球範圍內骨關節炎的發病率還將繼續升高。
骨關節炎的一個重要成因，是軟骨的再生能力很差。位於軟骨細胞之間的緻密細胞外基質限制了軟骨細胞的移動，導致軟骨組織沒有血管、淋巴或神經存在，造成外來軟骨細胞和營養物質很難到達受損的軟骨，使軟骨組織的缺損無法被機體自身修復，因此人們迫切需要一種有效再生軟骨的方法。
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科學家現在已經嘗試用不同來源的幹細胞再生軟骨細胞。來源於新生兒的臍帶血因具有免疫調節特性、多向分化潛能和再生修復能力，是移植細胞的常見來源。
那麼，臍帶血來源的幹細胞在軟骨再生領域的應用前景如何呢？
免疫調節
在骨關節炎的治療中，除了旁分泌、直接分化作用，幹細胞的免疫調節及抗炎作用同樣不容忽視。臍帶血中含有的間充質幹細胞（UCB-MSCs）也具有免疫調節特性。
北京大學人民醫院Liu等人首先證實了UCB-MSCs對類風溼性關節炎的治療效果。成纖維細胞樣滑膜細胞和基質金屬蛋白酶（MMP9）在炎症和軟骨損壞中起著重要作用。Liu證實了腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導的滑膜細胞增殖被UCB-MCS以劑量依賴性的方式抑制。UCB-MSCs顯著降低了滑膜細胞中MMP9的產生。[1]
2012年，埃及科學家Greish及其同事證實UCB-MSCs在類風溼性關節炎大鼠模型中的免疫調節作用。在注射後34天，大鼠總體關節炎症狀減輕。[2]
2018年，首爾國立大學醫院Shin和他的同事開展了首個UCB-MSCs治療類風溼性關節炎的人體1a期臨床研究，9名患者被分入3個劑量倍增的研究小組。臨床試驗的安全性表現良好，同時研究者也觀察到了有積極意義的結果。在單次輸注UCB-MSCs 4周後，患者DAS28評分的降低具有統計學意義。[3]
軟骨分化
科學家試圖用UCB-MSCs治療膝關節炎和類風溼性關節炎，還因為它有個顯著特色，可分化為包括軟骨和成骨在內的中胚層譜系。
早期研究透過對軟骨特異性蛋白多糖進行標記的Safranin O染色，證實了UCB-MSCs的軟骨分化能力。[4]
密歇根大學Wang和他的同事比較了UCB-MSCs和BMSCs（骨髓間充質幹細胞）的軟骨分化能力。6周以上實驗表明，USC-MSCs中糖胺聚糖（gag）的含量增加，而在3~6周之間，BMSCs中粘多糖（gag）含量降低。此外，與BMSCs組相比，USC-MSCs分化的軟骨結構顯示單位DNA中羥脯氨酸含量高1.7到2.1倍。[5]
2013年，韓國慶熙大學Jeong等人報道，UCB-MSCs透過旁分泌作用促進軟骨生成細胞的分化。OA患者滑液與UCB-MSCs聯合治療後，血液中血小板反應蛋白-2（TSP-2）水平顯著升高，而骨折患者滑液治療則沒有發生變化。此外，將缺失TSP-2的UCB-MSCs植入後，大鼠軟骨缺損未得到修復。[6]
再生軟骨
科學家在使用UCB-MSCs再生關節軟骨領域也做了大量的研究工作。
2014年，韓國成均館大學醫學院Chung及其同事將UCB-MSCs聯合4種不同型別的水凝膠（透明質酸、藻酸鹽、聚醚或不同比例的混合物）治療軟骨缺損。所有移植UCB-MSCs的膝關節均有較好的修復效果。在UCB-MSCs移植中，一半以上的膝關節中檢測到具有高膠原II型含量的再生軟骨，而在僅使用水凝膠移植的膝關節中未觀察到。而在水凝膠型別選擇上，透明質酸聯合UCB-MSCs的修復效果最好。[7]
2016年，韓國研究者在UCB-MSCs治療兔關節軟骨缺損模型中觀察到一個有趣的現象，當細胞濃度高到一定程度（1.5 ×10^7個/ml），修復作用反而會下降。可能的原因有，過高的濃度降低了細胞生存能力，或異種免疫排斥導致的細胞死亡或損傷。[8]
2015年Park等人開展的一項研究具有里程碑意義，表明了UCB-MSCs具有全層關節軟骨缺損的能力。[9]
韓國的一個大型研究團隊則成功地將UCB-MSCs推進到臨床試驗階段，並研發出一種基於該細胞的治療藥物—— Cartistem。
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這個團隊開展的一項臨床試驗，對軟骨缺損患者進行了長達7年的隨訪。7名參與者接受UCB-MSCs和HA水凝膠移植後，7年內未發生嚴重不良反應，其中兩名患者在移植後1年接受進一步的活檢顯示，軟骨再生修復良好。磁共振成像觀察（5例），平均相對DR1指數為1.44，表明再生軟骨中黏聚糖含量較高。[10]
iPS技術
最後，影響臍帶血來源幹細胞在軟骨再生中應用的，還有iPS技術。
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臍帶血來源幹細胞在軟骨再生中的應用
這一技術能讓體細胞“返老還童”，誘導生成幹細胞。iPS細胞的出現影響了藥物篩選、疾病建模等各個研究領域，並可在工業和臨床研究中用於開發再生醫學領域的藥物。同時，患者匹配和純合子HLA匹配的個性化iPSCs對臨床也頗具吸引力。
2014年，美國康涅狄格大學健康中心Guzzo等證明，微團培養可誘導臍帶血來源的iPSCs生成軟骨。[11] 2017年，韓國天主教大學Nam等人使用臍帶血單核細胞來源的iPSCs生成軟骨小球。[12]
參考資料：
1. Liu Y, Mu R, Wang S, Long L, Liu X, Li R, Sun J, Guo J, Zhang X, Guo J, Yu P, Li C, Liu X, Huang Z, Wang D, Li H, Gu Z, Liu B, Li Z. Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12(6):R210.
2. Greish S, Abogresha N, Abdel-Hady Z, Zakaria E, Ghaly M, Hefny M. Human umbilical cord mesenchymal stem cells as treatment of adjuvant rheumatoid arthritis in a rat model. World J Stem Cells. 2012;4(10):101–109.
3. Park EH, Lim HS, Shin K2, etc. Intravenous Infusion of Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells in Rheumatoid Arthritis: A Phase Ia Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2018 Sep;7(9):636-642.
4. Marmotti A, Mattia S, Castoldi F, Barbero A, Mangiavini L,Bonasia DE, Bruzzone M, Dettoni F, Scurati R, Peretti GM. Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cells as a potential source for cartilage and bone regeneration: an in vitro study. Stem Cells Int. 2017;2017:1732094.
5. Wang L, Tran I, Seshareddy K, Weiss ML, Detamore MS. A comparison of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and human umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for cartilage tissue engineering. Tissue Eng Part A. 2009;15(8):2259–2266.
6. Jeong SY, Kim DH, Ha J, Jin HJ, Kwon SJ, Chang JW, Choi SJ, Oh W, Yang YS, Kim G, Kim JS, Yoon JR, Cho DH, Jeon HB. Thrombospondin-2 secreted by human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells promotes chondrogenic differentiation. Stem Cells. 2013;31(10):2136–2148.
7. Chung JY, Song M, Ha CW, Kim JA, Lee CH, Park YB. Comparison of articular cartilage repair with different hydrogelhuman umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell composites in a rat model. Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):39.
8. Park YB, Ha CW, Kim JA, Rhim JH, Park YG, Chung JY, Lee HJ. Effect of transplanting various concentrations of a composite of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and hyaluronic acid hydrogel on articular cartilage repair in a rabbit model. PLoS One. 2016;11(11):e0165446.
9. Ha CW, Park YB, Chung JY, Park YG. Cartilage repair using composites of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and hyaluronic acid hydrogel in a minipig model. Stem Cells Transl Med. 2015;4(9):1044–1051.
10. Park YB, Ha CW, Lee CH, Yoon YC, Park YG. Cartilage regeneration in osteoarthritic patients by a composite of allogeneic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and hyaluronate hydrogel: results from a clinical trial for safety and proof-of-concept with 7 years of extended follow-up. Stem Cells Transl Med. 2017;6(2):613–621.
11. Guzzo RM, Scanlon V, Sanjay A, Xu RH, Drissi H. Establishment of human cell type-specific ips cells with enhanced chondrogenic potential. Stem Cell Rev. 2014;10(6):820–829.
12. Nam Y, Rim YA, Ju JH. Chondrogenic pellet formation from cord blood-derived induced pluripotent stem cells. J Vis Exp. 2017;12(8).
