國際肝膽資訊
卡博替尼是一個多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶點，主要是抗血管生成，同時兼顧RET、MET等靶點。作為肝癌二線治療的靶向藥物，卡博替尼的存在感一直不高。這主要歸咎於卡博替尼有效性不高，以及其在國內暫未獲批，可及性不強。作為一款針對九大靶點的靶向藥，卡博替尼作用廣泛，對多種腫瘤有效。但與此同時，這也意味著卡博替尼無法像其他單一靶向藥物一樣對某一靶點精準打擊，療效並不讓人滿意。單藥治療不受重視，在“T+A”方案獲批的背景下，卡博替尼也開始走聯合治療晚期肝癌的道路。
III期研究中期分析，未達到OS主要終點
COSMIC-312是一項隨機、對照的全球多中心III期關鍵性臨床試驗，在全球多達200個地點招募了約840名患者。患者以大約 2:1:1 的比例隨機分配至三組之一：卡博替尼（40mg）聯合阿替利珠單抗、索拉非尼或卡博替尼單藥（60mg）治療。在ESMO ASIA線上腫瘤週上，公佈了該研究的分析資料，該聯合方案達到了其中一項主要終點，即無進展生存期（PFS）的顯著改善，然而遺憾的是，在另一主要終點總生存期（OS）上聯合治療組儘管顯示出了改善趨勢，但未達到統計學意義的改善。隨機化根據病因、地理區域以及肝外疾病和/或微血管浸潤的存在進行分層。總共有30%的患者攜帶乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%為非病毒性肝癌。超過四分之一的亞洲患者（29%）入組。研究的主要終點是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初隨機分組的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治療人群)的OS，關鍵次要終點是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。研究資料顯示，PITT人群的PFS分別為 6.8 vs 4.2個月，HR 0.63，p=0.0012，達到預設的優效值（p＜0.01）。
在另一主要終點中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分別為15.4 vs 15.5 個月，HR 0.90，p=0.438，未顯示出總生存獲益。
而在次要終點中，與索拉非尼相比，完整劑量的卡博替尼單藥延長患者了PFS，兩組的中位 PFS 分別為5.8個月和4.3個月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但該結果未能達到預設的中期分析的統計學差異（預設的中期分析的P值是 0.00451）。
對研究的亞組分析結果顯示，亞洲地區患者和HBV感染者能從聯合治療中獲益。這對亞太地區尤為重要，這部分的肝癌比世界其他地區更為常見，而且與HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。
在反應率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分別為11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分別為78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客觀反應率方面，聯合治療相比較單藥來說確實有優勢，但在疾病控制領域，聯合治療卻差強人意。
在安全性方面，不出所料，聯合治療會產生導致更多的不良反應發生，3-4級治療相關不良事件發生在54%接受卡博替尼+阿替利珠單抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。
最終OS結果逆襲希望不大，或可期待中國亞組資料
COSMIC-312的PFS獲益與IMbrave150在2019年ESMO亞洲大會上獲得的PFS獲益非常相似。而IMbrave150標誌著免疫療法在晚期HCC中的益處，並使得阿替利珠單抗+貝伐珠單抗成為一線標準護理。然而，COSMIC-312的中期OS分析結果存在問題。我們需要更好地理解為什麼PFS的好處沒有轉化成OS獲益。一個可能的因素可能是COSMIC-312研究中各組患者隨後接受的治療。例如，服用索拉非尼的病人是否繼續接受免疫治療？根據公佈的研究資料來看，本研究的三組患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分別有20%、37%和29%的患者接受後續系統治療，不管是TKI還是ICI，索拉非尼組高於Cabo+Atezo組。另一個因素可能是HCC基線病因的差異，這可能會影響以免疫治療為基礎的治療的益處。目前公佈的資料顯示，卡博替尼與阿替利珠單抗的聯合在晚期肝癌的治療可在PFS方面有改善，而OS方面沒有改善。根據這一初步OS資料，結合上述原因，結果在最終分析時達到統計學顯著性的機率很低。目前，該聯合方案在中國的一個擴充套件中的佇列還在進行當中。而在上述COSMIC-312研究的亞組分析中，乙肝相關的肝癌患者在PFS 和OS兩個終點上的獲益都更多。乙肝相關肝癌的亞組中，OS 甚至出現了統計學上的顯著差異。因此，該方案的中國亞組資料或許可以期待一下。
