ABI-4334是一款臨床前研究部分基本完成，計劃2022年進入臨床試驗的新晉在研乙肝創新藥物。2021年美國肝病年會上，研究人員帶來了ABI-4334的臨床前表徵進展。
來自：Assembly公司乙肝新藥研發管道，可見AB-4334臨床前階段
乙肝在研新藥ABI-4334，臨床前表徵公佈，2022年開始臨床研究
一、核心抑制劑作用機制有別於核苷類
研究人員介紹，核心抑制劑（CIs）是一類新的乙肝抗病毒藥物，具有提高治癒率潛力。臨床研究表明，與單獨使用核苷類逆轉錄酶抑制劑(NrtIs)相比，核心抑制劑聯合核苷類逆轉錄酶抑制劑（CIs+Nrtl）可增強抑制乙肝病毒作用。
核心抑制劑有多重機制（MOA），包括抑制pgRNA衣殼化，從而阻止新病毒顆粒的組裝與釋放；以及破壞進入衣殼這個步驟，阻止病毒從頭形成cccDNA。迄今為止，與cccDNA形成相比，正在開發中的核心抑制劑對pgRNA衣殼化的抑制作用顯著得到增強。在2021年美肝會上，我們總結了ABI-4334 (4334) 的臨床前特徵，這是一種對pgRNA衣殼化和cccDNA形成具有很強效力的新型核心抑制劑。
二、ABI-4334臨床前方法
透過qPCR 和 ELISA方法分別檢測AD38 和 HepG2-NTCP 細胞系以及原代人肝細胞（PHH）中，pgRNA衣殼化（HBVDNA終點）和cccDNA形成（HBeAg 終點）的 EC50值。在人血清白蛋白和α酸性糖蛋白培養的AD38細胞中測定蛋白調節ec50 (paEC50)。在 HepG2 瞬時轉染測定中，評估了一組病毒基因型A至J和核心抑制劑結合口袋變異在HepG2瞬時轉染試驗中評估了ABI-4334的敏感性。使用小鼠、大鼠、狗和猴子的藥代動力學（PK）模型來預測人類Cmin。
結果表明，在 PHH 中，ABI-4334能夠有效地抑制pgRNA衣殼化 (EC50= 0.51 nM) 和cccDNA形成(EC50= 2.4 nM)。在 AD38（EC50 = 1.2 nM，HBV DNA）和 HepG2-NTCP（EC50 = 2.4 nM，HBeAg）細胞系中觀察到相當的效力。觀察到ABI-4334 的血清偏移量為5.5倍，導致 pgRNA 衣殼化和 cccDNA 形成的 paEC50 分別為 2.8 nM 和 13.2 nM。
在 7個細胞系和原代細胞 (CC50 >20 μM) 中，均沒有觀察到細胞毒性。AB-4334表現出泛基因活性，相對於其他核心抑制劑，對核心抑制劑結合口袋變體的活性譜有所提高。PK模型預測，在pgRNA衣殼化和cccDNA形成的paEC50s中，300毫克劑量的ABI-4334 Cmin值將分別達到196倍和42倍。
三、臨床前結論
ABI-4334是一款新型、口服生物可利用的核心抑制劑，它對pgRNA衣殼化和cccDNA形成具有個位數的nM效力，預計在兩種MOAs paec50的高倍數下，都能夠實現Cmin 值。ABI-4334正在推進開發，計劃於2022年進行第1期臨床研究。
小番健康結語：ABI-4334（4334）是由臨床階段生物技術公司（Assembly Biosciences）科學家開發的一種新型乙肝病毒核心抑制劑，已於2021年8月中旬被Assembly公司命名。從4334的作用機制看，它主要能夠抑制乙肝病毒生命週期的兩個步驟，包括抑制pgRNA衣殼化和破壞進入衣殼，未來4334的臨床研究可能主要會聯合核苷類藥物。
因為核苷類能夠抑制乙肝病毒生命週期其中之一步驟，這種新型核心抑制劑可以抑制病毒生命週期其他兩個步驟，將核苷類聯合ABI-4334的組合療法，相比於單獨使用核苷類，將起到增強抑制意義。
